一个有趣研究：人会同时得流感、普通感冒吗？

随着夏天到来，国内新冠肺炎疫情得到有效控制，人们生产生活也逐渐回到正轨。尽管新冠病毒影响减弱，防疫措施也开始解除，但还有除新冠病毒外的各种流感病毒活跃起来，增加流感/普通感冒的风险。

说到感冒，大家对此并不陌生，流感和普通感冒会不会同时发作呢？

近期一项科学研究表明：答案很大可能是否定的。

首先，让我们复习一下基础知识：引起流感和普通感冒的病毒都有哪些？

普通感冒病毒有100多种，如鼻病毒、人冠状病毒(冠状病毒分为许多亚种，此处的冠状病毒不包含SARS-CoV-2)、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒等，而流感病毒则主要分为甲型、乙型、丙型三类，其中甲型流感又包含H1N1、H3N2、H5N1等亚型。

（美国国家科学院院刊 PNAS文献一览）

2019年12月底，美国国家科学院院刊 PNAS上发表了一篇论文，论文由格拉斯哥大学病毒研究中心Pablo Murcia博士团队完成，研究表明流感病毒和普通感冒病毒之间存在相互抑制作用。(①《美国科学院院报》（PNAS）创刊于1914年，是与Nature、Science齐名、被引用次数最多的综合学科文献之一，收录的文献涵盖生物、物理和社会科学，在SCI综合科学类排名第三位；②格拉斯哥大学（University of Glasgow），始建于1451年，位于英国苏格兰格拉斯哥市，世界百强名校、英国顶尖学府、全球最古老的十所大学之一，2020年QS世界大学排名第67名)

科学界早有感染性病原体之间存在相互作用的假说，如人体患上流感后感染肺炎链球菌的风险增加，感染人体的鼻病毒对流感病毒可能有拮抗作用，感染人体的流感病毒对呼吸道合胞病毒似乎有拮抗作用等，但一直缺乏实据。

于是，Pablo Murcia博士的研究团队收集了2005年1月至2013年12月期间，苏格兰最大的健康委员会——NHS Greater Glasgow and Clyde 36157名患者的61427份临床样本(样本中98%为鼻拭子/咽拭子)，用多重实时荧光PCR方法检测了11种呼吸道病毒(普通感冒病毒：鼻病毒、呼吸道合胞病毒、人冠状病毒、腺病毒、人偏肺病毒、副流感病毒1/2/3/4型，普通感冒病毒：甲流、乙流)的核酸，其中35％(15302)的患者诊断为病毒阳性，8％(1247)合并感染多种病毒。

（其中鼻病毒、呼吸道合胞病毒、人冠状病毒、腺病毒、人偏肺病毒、副流感病毒1/2/3/4型为普通感冒病毒，甲流、乙流为流感病毒）

• RV：鼻病毒

• IAV：甲流(含H3N2、H1N1两种亚型）

• IBV：乙流

• RSV：呼吸道合胞病毒

• CoV：人冠状病毒(含229E，NL63，HKU1三种亚型)

• AdV：腺病毒

• MPV：人偏肺病毒

• PIV3：副流感病毒3型

• PIV1：副流感病毒1型

• PIV4：副流感病毒4型

• PIV2：副流感病毒2型

研究人员将所测得的数据，以月份为时间间隔单位，建立数学分析模型分析了2005年至2013年的呼吸道病毒流行趋势，得到以下结论：

No.1 总体上各病毒随季节推移流行趋势呈规律性变化，但不同病毒流行高峰季节差异较大：

图1 2005-2013年苏格兰人群呼吸道感染流行趋势

图1中白色区域表示人群感染阳性率，除2009年外(2009年夏季英国爆发H1N1甲型流感)，其余年份人群的感染高峰均发生在冬季；

图2 2005-2013年苏格兰各呼吸道病毒流行趋势

图2中不同的颜色代表不同的病毒，由图中可以看出，不同病毒发作的高峰季节差异较大，且部分病毒之间可能存在协同或拮抗的趋势。

No.2 IAV和RV之间存在抑制作用，AdV和PIVB之间存在促进作用：

研究团队将病毒检测阳性的患者亚组从总人群中分离出来，运用多变量二元对数回归分析、消除伯克森偏差，对9种病毒的36个相互作用假设进行了72次计算(由于感染数较低，PIV1和PVI3合并为PIVA，PIV2和PVI4合并为PIVB)，并分析各个病毒之间互作关联的OR值。

图3 各病毒互作关联

蓝色 相互抑制（校正后：P＜0.001）

红色 相互促进（校正后：P＜0.001）

浅蓝 相互抑制（校正前：P＜0.05）

粉红 相互促进（校正前：P＜0.05）

如图3所示，校正前72项测试中有17项OR具有意义：3对流感病毒之间存在抑制作用(OR<1)，而8对普通感冒病毒之间存在促进作用(OR>1)；采用Holm’s method校正年龄、性别、患者就诊医院、时间(针对2009年流感大爆发)等因素后发现：IAV和RV之间存在抑制作用(OR = 0.27，P <0.001)，AdV和PIVB之间存在促进作用(OR = 3.99，P <0.001)。

No.3 流感病毒对普通感冒病毒的抑制现象在流行病学上具有非常显著的影响：

图4：流感病毒对普通感冒病毒的抑制作用

图中颜色代表流病毒对普通感冒病毒的抑制程度，颜色越深、抑制作用越大；随着流感病毒活跃期越长，其对感冒病毒的抑制作用就越明显。

研究人员使用常微分方程(ODE)数学模型对季节性流感病毒IAV和非季节性普通感冒病毒RV的循环传播动力学进行了流行病学模拟，结果显示：流感病毒感染对普通感冒病毒的抑制现象在流行病学上具有非常显著的影响。比如，在IAV活动高峰维持2天可以减少RV23%的发病率，维持7天则使RV发病率减少高达61％。

总结与讨论

该研究团队认为，病毒之间相互抑制的分子机制可能包括：

（1）互相竞争细胞表面受体；

（2）先感染的病毒诱导免疫系统分泌干扰素，使得机体进入抗病毒状态。

病毒之间相互促进的机制可能包括：

（1）形成共感染病毒合胞体，增强病毒繁殖能力；

（2）某种病毒介导IFN分泌下调；

（3）病毒诱导细胞释放白介素10，IL-10防止免疫反应调节对病毒的有害影响，并可能导致免疫抑制和对继发性病毒感染的易感性增加。

另外，在此之前有研究指出RSV和MPV感染会增加继发肺炎球菌性肺炎的风险，研究人员根据本研究所观察到的结果，猜测病毒之间的相互促进作用也可能存在继发细菌感染的中介作用，而不是病毒之间的直接促进作用。

本研究的主要意义在于设计、建立和改进了一个疾病预测模型，可应用于评估、制定疾病控制干预措施，尤其对于探索病毒性呼吸道感染的流行病学联系具有重要意义。同时，这项研究也存在一些局限性：

• 此项研究未检测肺炎支原体、肺炎链球菌等其他常见病原体；

• 不排除文中提及的各种病毒之间的互作关联可能包含其他病毒的影响；

• 各病毒之间相互作用的分子机制尚待深入研究明确。

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参考资料

1.Virus-virus interactions impact the populationdynamics of influenza and the common cold