深度解析：HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后复发风险高，需慎重！

编者按：之前肝霖君和大家探讨过NA经治后HBeAg阴性慢乙肝患者能否停药的相关议题，主要研究对象为NA经治后获得HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者。近期来自南方医科大学南方医院的侯金林教授团队发表在《Hepatology International》上的最新社论也讨论了HBeAg阴性慢乙肝患者能否停药的议题，认为目前对于HBeAg阴性慢乙肝患者（获得HBeAg清除的HBeAg阳性患者和初治HBeAg阴性患者）NA停药的证据仍不足且不够全面，仍需慎重。本期肝霖君与大家讨论治疗前HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药的话题。

HBsAg清除是HBeAg阴性患者NA停药后

长期获益的最佳停药标准

不同指南对于HBeAg阴性患者NA停药的建议不同[1-3]，2017年ESAL指南建议NA治疗非肝硬化HBeAg阴性慢乙肝患者HBV DNA低于检测下限持续3年以上才可停药，2015年APASL指南建议NA治疗至少2年且HBV DNA低于检测下限持续2年以上可停药，2018年AASLD指南建议只有在获得HBsAg清除的情况下可停药。

长期NA治疗的慢乙肝患者可很大程度获得HBV DNA检测不到的目标，但多项研究证实NA治疗后获得HBV DNA清除或HBeAg清除后的肝癌发生率仍较高，且HBsAg清除率较低，而获得HBsAg清除后的肝癌发生风险将降至最低，因此应该提高NA停药的标准。理想状况下，评估慢乙肝患者肝癌发生或是死亡需要较长的研究观察时间。因此，HBsAg清除仍是长期有利结局的最佳停药指标，意味着持续病毒学应答下获得持久的免疫控制。

多项研究证实：HBeAg阴性慢乙肝患者NA

停药后HBsAg清除率仍很低，复发率高

多项研究显示HBeAg阴性患者NA停药后HBsAg清除率很低，约0-6%，然而复发率却可高达80%[4-8]。如《Hepatology》上的研究[4]纳入691例治疗前HBeAg阴性慢乙肝患者，NA停药后HBsAg清除率为6.1%，其中中位随访155周期间，发生病毒学复发和临床复发的患者分别高达79.2%和60.6%。该研究中28例患者发生失代偿期肝硬化结局，3例患者停药后死亡。  

多项研究发现：HBeAg阴性慢乙肝患者

NA停药后HBsAg清除率高，但复发率也高 

对HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后获得HBsAg清除的相关研究分析，发现有一些研究的HBsAg清除率达到>10%的情况，甚至最高达到39%（此后再也没有这么乐观的结果），但这些研究普遍发现，NA停药后的病毒学复发率很高，大多高于50%，最高可达100%，而生化学和临床复发率也很高，再治疗率也高达将近50%。且这些研究中NA治疗周期和随访周期均特别长，基本为5-10年。

下面将对不同研究进行分析，探讨HBeAg阴性NA停药患者出现较高HBsAg清除率的原因。

1.白种人或基因D型的HBeAg阴性慢乙肝患者在NA停药后获得HBsAg清除方面更有优势

来自希腊的规模较小的前瞻性队列研究支持NA停药治疗[9]。该研究停药随访5.5年，共计有39%（13/33）的患者获得了HBsAg清除。然而100%（33例）患者在停药随访时出现HBV DNA高于检测上限，76%的患者出现生化学复发，其中45%的患者再治疗。该研究的全部患者均为基因D型。值得注意的是，该研究中有一半以上（18/33）的患者曾经接受干扰素治疗。

《Hepatology》上的FINITE研究[10]纳入21例HBeAg阴性患者，白种人也占大多数，为85.7%。停药随访144周，100%的患者的HBV DNA水平高于检测上限， 38%的患者再治疗，未再治的患者中31%的患者出现HBV DNA>2000 IU/mL，HBsAg清除率为19%。该研究NA停药后的中位HBsAg下降幅度较低，仅为0.21-0.59 log10 IU/mL。

也有一些研究发现HBeAg阴性亚洲患者NA停药后的HBsAg清除率约10%，而且同时也伴随着高复发率[11-15]。如一项85例患者的研究[12]，随访结束时，14.1%的患者获得HBsAg清除，且获得HBsAg清除的患者随访结束时并未发生复发，然而所有85例患者的1年、3年、5年和10年的累积病毒学复发率分别高达44.7%、52.5%、57.4%和62.3%。

一项纳入263例患者的研究[11]发现HBeAg阴性患者NA停药后 8年的病毒学复发率、临床复发率和HBsAg清除率分别为66.3%、52.9%和12.9%，且有2例患者发生失代偿性肝硬化。

以往大多数研究均显示HBeAg阴性亚洲患者NA停药后HBsAg清除率低于白种人患者，一项来自加拿大的前瞻性研究可以说明这一点[5]——27例HBeAg阴性患者NA停药后HBsAg清除率仅为3.7%（1/27），而该研究中亚洲人为主，主要基因型为B/C型。

2.获得较高HBsAg清除率的HBeAg阴性亚洲患者NA停药时HBsAg均较低

大多数研究均对HBeAg阴性NA停药患者HBsAg清除的影响因素进行分析，研究发现停药时HBsAg水平较低与高HBsAg清除率显著相关。

根据分析可发现，大多数HBeAg阴性的亚洲患者NA停药的相关研究中，患者停药时的HBsAg水平均较低，大约在2 log10 IU/mL左右，所以较高的HBsAg清除率与NA治疗后低HBsAg水平相关，然而这部分患者同时也伴随着高达40%-80%的复发率。

肝霖君有话说

有一些研究发现HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后可获得较高的HBsAg清除率，但机制仍未研究清楚。

本期系统性解读分析发现HBeAg阴性慢乙肝患者NA停药后常伴随着超过50%的复发率和严重不良事件风险，且大多数研究周期都>10年以上，NA治疗周期相当长。多项研究证实NA停药后HBsAg清除率仍很低，同时也伴随着高风险的复发率。而部分NA停药后可获得较高的HBsAg清除率的研究发现，其中白种人（基因型D型）比亚洲人群更有优势，且大部分获得较高HBsAg清除率的患者NA停药时HBsAg水平较低。虽然这些研究NA停药后的HBsAg清除率较高，但仍然伴随了高复发风险。因此NA治疗在未获得HBsAg清除的情况下停药存在较大风险，不建议。

采用NA停药来侥幸追求HBsAg清除的方式不可取，NA治疗的患者采用联合长效干扰素α治疗来尽早追求临床治愈、低复发率，以及更低的肝癌发生风险才是正确的追求安全停药的选择。

参考文献：（可上下滑动查看）

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