新冠病毒的另一个杀手锏:“策反”抗体成其帮凶!

2020
05/12

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中外医讯
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新冠病毒感染会导致ADE效应吗?

医讯君语:某些抗体不仅不会消灭病毒,反而在与病毒结合之后增强病毒的感染能力,甚至是让病毒感染一些仅靠病毒自身不能感染的细胞。

新冠肺炎的临床和流行病学特征,给人类留下了一个又一个的谜团。

为什么有些患者开始症状轻,然后病情突然加重?

为什么有些感染者产生抗体的速度快,数量多,最后还是因感染而死去?

为什么纽约会有很多年轻人,没有什么基础疾病,却在很短时间内病情急剧恶化,最后进了ICU?

……

这些现象的幕后真凶之一,有可能就是让很多专家感到担忧的ADE效应。

什么是ADE效应?

ADE的英文全称是Antibody Dependent Enhancement,翻译成中文就是:抗体依赖性增强。

在一般情况下,人体在感染病毒之后,会产生抵抗病毒入侵的抗体;不过,让人困惑的是,在一些情况下,这些抗体不仅不会消灭病毒,反而在与病毒结合之后增强病毒的感染能力,甚至是让病毒感染一些仅靠病毒自身不能感染的细胞。

一言以蔽之:抗体成了病毒进入细胞的帮凶!很显然,这与一直以来大家对抗体的理解是相矛盾的。

1973年,科学家首次在登革热病毒中了解到ADE与流行病发病机制之间的联系。

▲登革热病毒

研究人员注意到,有些人初次感染登革热病毒之后,症状轻微,甚至没有症状。奇怪的是,当这些患者过一段时间第二次感染登革热病毒时,他们不仅对这些病毒没有抵抗力,病情反而比第一次更重。这就是ADE效应在登革热患者身上的表现。

现在我们已经知道,登革热病毒实际上有4个亚型,每个亚型感染人体之后产生的抗体存在差异,因此人体免疫系统对不同亚型登革热病毒的免疫记忆也不相同。如果两次感染的登革热病毒不相同,那么上一次免疫记忆产生的抗体,就不能特异性结合第二次感染的病毒。

这就导致病毒不仅没有被清除,反而会让病毒在非特异性抗体的带领下,感染更多类型的细胞,表现在患者身上就是病情比第一次严重。

从此以后,科学家不仅发现许多病毒在感染细胞时存在ADE效应,而且还发现ADE的背后存在多种让人瞠目结舌的复杂作用机制。

新冠病毒感染会导致ADE效应吗?

至于新冠病毒感染会不会导致ADE效应,目前的答案是不知道。

毕竟没有直接的证据表明新冠病毒感染会出现ADE。

但这并不意味着我们就可以掉以轻心。

因为有间接的临床证据表明,新冠病毒感染可能存在ADE。

本月初,南开大学的曹雪涛教授发表了一篇重要的综述文章,系统阐述了新冠病毒产生的免疫学反应。他分析了两项新冠肺炎临床研究的数据,发现患有严重疾病的患者常常具有更高的IgG反应和更高的总抗体滴度,这两个指标也是与更差的预后相关。他认为,这暗示了新冠病毒感染可能存在ADE。

▲新冠病毒 

同样是在本月初,美国长岛北岸医院ICU主任周秋萍透露,“纽约的ICU里有很多20岁到60岁之间的年轻人,这些年轻人没有什么基础疾病。很多年轻人都是走进急诊室的,大概在12到24小时之内病情急剧恶化,很多病人马上就要上有创通气,上呼吸机,而且在随后24小时之内,随着病情的变化,他们会发生多器官功能障碍。”

香港大学微生物学系终身教授、艾滋病研究所所长陈志伟在接受《南方人物周刊》采访的时候表示,“有些病人进来时看着很轻,过了一些天突然就变得非常严重。我们怀疑病症加重是否与产生了ADE抗体有关。”

为什么国外患者会出现病情突然加重的情况?加拿大圭尔夫大学的Jason A.Tetro认为,世界其他地方新冠肺炎病例特征与中国武汉患者之间的差异,一个可能的原因是之前感染的冠状病毒,让新冠病毒感染者出现了ADE。

除了上面的临床证据之外,还有来自其他冠状病毒的研究成果支撑。

就在今年2月份,美国明尼苏达大学的华人科学家团队就发现MERS-CoV(中东呼吸综合征冠状病毒)的中和抗体能使病毒上的S蛋白更容易被水解,并通过规范的病毒受体依赖性途径引导病毒进入细胞。

和登革热病毒不同的是,MERS-CoV不需要病毒“变身”后的感染,直接就可以利用宿主的中和抗体,更高效地进入细胞。

▲MERS病毒

2019年初,陈志伟教授团队发现,与新冠病毒亲缘关系更近,且都依赖ACE2进入人体细胞的SARS新冠病毒也存在类似的现象。SARS新冠病毒的中和抗体在与病毒结合之后,会帮助病毒进入原本不表达ACE2的巨噬细胞,使得原本起修复作用的巨噬细胞变成了促进炎症的巨噬细胞,导致炎症加重,肺损伤加剧

以上研究均暗示,在冠状病毒第一次感染人体之后,就有可能出现ADE,导致患者的病情加重。

当然,新冠病毒会不会引起ADE,仍有待科学家进一步去证实。

如何避免ADE效应?

如果在后续的研究中,科学家证实新冠病毒感染存在ADE效应的话,那么新冠肺炎的治疗策略和疫苗的研发策略都要做相应的调整。

从疫苗开发的角度来讲,要避免ADE效应的出现,一个有效的办法就诱导细胞免疫,而不是以抗体为主的体液免疫,这样就可以避免ADE效应的出现。

有研究表明,质粒DNA和病毒载体疫苗,以及减毒活疫苗,可以诱导强烈的细胞免疫,而不是产生抗体的体液免疫。

就在前几天,中国科学家团队发布了全球首个新冠疫苗的临床前数据。从公布的数据来看,我国科学家开发的灭活新冠肺炎疫苗没有在实验动物身上诱发ADE效应。

总的来说,目前还没有直接的证据表明新冠肺炎存在ADE效应;但是临床的种种现象,以及其他冠状病毒的研究成果都表明,新冠肺炎极有可能存在ADE效应。

无论如何我们不能掉以轻心。

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