硬膜外分娩镇痛相关的产时发热：局部麻醉药是罪魁祸首？

自从Fusi等于30年前指出硬膜外镇痛（EA）可引起产时发热（ERMF）后，探讨ERMF机制的研究报道可以说是不绝于耳。

早期研究更倾向将ERMF归因于EA对产妇体温调控的影响，并尝试通过间断给药等方式预防ERMF的发生，但所得出的研究结果并不一致。

若从另一角度上考虑的话，以上假设其实并不能很好解释为何ERMF在其它接受EA的大部分患者中并不常见，而且仅发生于一部分产妇中。

也就是说，一个合理的假说应尽可能解释目前有关ERMF所观察到的临床事实：

首先，ERMF仅在分娩中的产妇有报道，而且仅在部分产妇中发生。

其次，EA分娩镇痛的时长并非ERMF发生的决定性因素。

再次，ERMF在不同的EA实施时机和用药方案中均有实事事实报道。

最后，ERMF往往伴有与感染无关的胎盘炎症和机体炎性细胞因子升高。

本文将从最近的3项研究结果说起，希望能为大家理解ERMF发生的相关机制提供一些思路。

1. ERMF更倾向由分娩时的事件引起

产妇于足月时即存在炎性因子等免疫调节分子的上调，

这种妊娠状态时的免疫系统自我调节并不依赖于感染，

因此，也被认为很可能是ERMF发生的病理生理基础。

这一假设在Riley等的研究中得到支持。

该研究拟通过对一项随机对照试验的结果进行观察性分析，探讨EA、发热和感染间的关系，

结果发现，不管产妇发热发生与否，产妇于接受EA后的IL-6和IL-8水平均较入院时明显升高，而这一现象与感染无关  （图1）。

图1  EA引起产妇血清IL-6和IL-8水平提高

这提示EA参与了分娩时的细胞因子激活。

除此之外，Riley等还指出ERMF更倾向发生于在接受EA之前即存在较高水平IL-6和IL-8的产妇中。

那么，产前IL-6水平似乎可以作为预测ERMF的有效标记物呢?

在最近发表的一项研究中（图2），Dominique等分别于妊娠9.7周（中位数）、17.9周、36周和35.1周时搜集产妇的血液样本以检查妊娠时期的炎性因子水平（IL-10、IL-1β、IL-6、TNF-α等），

并根据Riley等的结果，推测发生ERMF的产妇应在妊娠中期有更高的炎性水平，试图以此预测ERMF。

图2  PLoS One.2019V14N11 

遗憾的是，研究结果显示ERMF的发生与妊娠任一时间点中的任一炎性因子水平无明显联系，也就是说  产前的炎性因子水平并不能预测ERMF的发生  （图3，4）。

图3  妊娠前的炎性因子水平与ERMF无关

图4  产前的炎性因子水平并不能预测ERMF

这一研究结果与Riley等的研究似乎并不一致，以至于我刚阅读完后也有点困惑。

但假若不严谨地套用数学逻辑上的关系，Dominique等的研究似乎能为我们理解ERMF提供另一种思路。

根据Riley等的研究，产前高炎症水平是ERMF的充分条件。（高炎症水平更易发生ERMF）。

根据Dominique等的研究，产前高炎症水平并不是ERMF的必要条件。（ERMF产前的炎症水平不一定高）。

也就是说，ERMF的发生并不依赖于产前的炎性水平，更可能由分娩期间的事件触发并加强了母体炎性反应导致。

2. 炎症反应的起源可能并不在硬膜外腔

既然目前并没有有力的研究证实ERMF与感染相关，那么究竟是什么因素引起了ERMF相关的炎性反应呢?

针对这一疑问，部分学者考虑EA损伤和产妇因恐惧操作而产生的精神压力可引起炎症因子释放增多，

但这并不能解释为何在其它手术中接受EA的患者并无明显的发热现象。

此外，有学者提出硬膜外导管置入可引起的局部损伤，从而介导局部的炎症反应。

这一假说其实不无道理，因为已有影像学资料证实硬膜外腔的空间和结构在妊娠期间会有明显改变，硬膜外管的置入的确更容易造成局部的损伤。

然而，最近的一项随机双盲的安慰剂对照试验并不支持这一假说（图5）。

图5  Am J Perinatol.2019V36N8:828-834

该研究共纳入116名足月产妇，并在接受EA的同时在硬膜外腔随机应用80mg甲强龙或等体积的生理盐水，

结果显示，预防性于硬膜外腔中应用甲强龙并不能避免ERMF的发生，而且两组产妇脐静脉血IL-6水平亦无明显差异（图6）。

图6  预防性于硬膜外腔中应用甲强龙并不能避免ERMF

这同样是一项阴性的研究结果，但从侧面说明，ERMF相关的炎性反应起源可能并不在硬膜外腔，

考虑产妇妊娠状态中特殊的免疫系统改变，我们或许更需要关注EA中所用药物（阿片类药物和局部麻醉药）对胎盘/蜕膜组织、滋养层细胞等的影响。

3. 局部麻醉药参与介导母体炎症反应

阿片类药物联合局部麻醉药为目前临床更为常用的EA分娩镇痛方案。

然而，诸多研究的结果似乎并不支持阿片类药物与ERMF相关。

不管阿片类药物的应用与否，ERMF的发生率并不发生明显改变，甚至有学者认为阿片类药物可以抑制发热的发生。

因此，越来越多的学者将目标转移至局部麻醉药当中。

在最近的发表研究中，Wohlrab等发现0.01%罗哌卡因作用于人脐静脉内皮细胞1小时即可引起IL-6的释放增多，

图7  罗哌卡因对人脐静脉内皮细胞的直接作用

并指出罗哌卡因可通过介导氧化应激反应、炎症反应及细胞凋亡等途径，最终引起人脐静脉内皮细胞和滋养层细胞的损伤，甚至死亡（图7）。

这些研究结果提示，局部麻醉药在ERMF中发挥着独立的作用，局部麻醉药很可能直接介导母体炎症反应，从而引起ERMF（图8）。

图8  局部麻醉介导EMRF的可能机制

这一假说比较合理地解释了先前Wong等的研究结果，即EA与ERMF的关系更倾向为“触发效应”，

也较好地回答了为何ERMF在不同的EA实施时机和用药方案中均有报道，因为局部麻醉药基本上是EA中不可替代的一环。

然而，我认为这一研究的结果并不能直接证明局部麻醉药就是ERMF的罪魁祸首。

最主要的原因在于，该研究所用的罗哌卡因浓度远远大于临床中EA实施后的罗哌卡因血药浓度，在临床浓度下的罗哌卡因是否引起同样程度的反应仍有待检验。

此外，该研究观察的是罗哌卡因分别对人脐静脉内皮细胞和滋养层细胞的单独作用，而人体则是一个复杂的有机结合体，产妇免疫系统对上述反应的调节究竟如何目前仍无相关报道。

但最起码，这一研究为在我们理解ERMF的路上又往前踏进了一步。

4. 结语

目前研究更倾向将ERMF归因于EA激活了母体妊娠状态中的“无菌性炎症”，而这一炎症反应更倾向于由分娩中的事件引起，且起源很可能并不在于硬膜外腔中。

考虑局部麻醉药可直接引起妊娠时具有免疫应答功能的细胞（人脐静脉内皮细胞等）的损伤，甚至死亡，从而进一步介导母体炎症反应的发生，我们有理由相信局部麻醉药很有可能是ERMF触发因素。

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