【直播实录】武汉协和医院教授杨东亮:新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用

2020
05/10

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临床肝胆病杂志
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华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病与免疫研究所所长杨东亮为我们带来《新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用》的主题分享。


























































第九期《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康-专题科普直播中,我们邀请到了华中科技大学同济医学院附属协和医院感染病与免疫研究所所长杨东亮我们带来《新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用》的主题分享。

杨东亮教授在病毒性疾病,特别是病毒性肝炎的免疫学发病机制以及肝脏疾病动物模型,在全国是研究的最好的学者之一。杨教授曾任武汉协和医院感染病科主任和华中科技大学研究生院副院长。协和医院、同济医院还有武汉的其它医院是这次武汉抗击新冠病毒肺炎的主要医院,他在最早时间参与了抗疫工作,他和他的团队经历了很多新冠病人特别是重症新冠病人的诊断、治疗以及康复。这个过程中他们也做了一些研究工作。本次讲座杨教授给我们深入浅出的介绍了有关新冠肺炎的发病机制,特别是免疫学发病机制这方面知识的分享,以及他个人研究工作的介绍。以下分享的就是杨教授的演讲全文。

(注:本文PPT图片由讲者提供,未经允许不得使用)

特别鸣谢  稿件整理:

郭丽洁,中科院生物物理所博士生

李敏,中科院生物物理所博士生

杨东亮:尊敬的各位同道,大家好。非常高兴接到未来论坛的邀请来参加《理解未来》科学讲座:病毒与人类健康-专题科普。大家知道目前还没有结束的新冠病毒疫情给人类造成了巨大的健康威胁,我们作为一线的医生义不容辞的和广大群众以及同行站在一起来应对疫情,为广大病患提供力所能及的服务。我自己是从事传染病的临床教学和科研工作接近40年,这40多年来一直在临床一线工作,同时也针对自己感兴趣的病毒性传染病的一些发病机制(尤其是病毒和宿主免疫系统相互作用的分子机制)、病毒感染的动物模型(尤其是我们国家的乙肝病毒的感染模型)以及抗病毒治疗的新的策略进行了一些探索,积累了一些经验,但是这些仅仅是个人的一些不成熟的意见。今天有这样一个机会,我想就新型冠状病毒和宿主的免疫系统的相互作用这个话题和大家复习一下我们既往对病毒和宿主免疫系统相互作用的基本认识,以及这次疫情以来这样一个新的病毒是如何和机体的宿主免疫系统之间发生作用进行一些初步探索,当然其中也有少部分是我们自己进行的研究,不对的地方请各位同道、各位听众指正。下面开始跟大家分享我的讲座。

   


我今天和大家汇报的内容是《新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用》。我想从以下几个方面跟大家一起回顾一下。一是有关新冠病毒目前感染的现状。二是回顾一下我们了解的病毒与宿主免疫系统相互作用的过程,实际上决定了病毒感染的结局。三是为什么这样的相互作用可以导致这样的感染结局,我们大概了解一下基本的原则和基本机制。今天要讲的重点是新冠病毒与宿主免疫系统相互作用的新发现,或者我们认为目前的一些新特点。最后就今天这个话题做简单小结和展望。


大家知道,新冠病毒感染疫情从去年12月份在武汉发生以来,目前已经累及全球一百多个国家,截止到昨天为止,已经有370多万的确诊患者,已经死亡25万患者,国内发病人数84000多人,死亡4600多人,这个病毒的感染所造成的严重程度是我们始料未及的,尤其是我们作为一线医生,在疫情突发的时候并没有意识到这个感染是如此的严重。因为我们在2003年的时候抗击SARS疫情,对冠状病毒导致人类感染的呼吸道传染病有所了解,当时的疫情来也匆匆去也匆匆,几个月疫情就过去了,一直没有再现。这次当新的不明原因肺炎出现以后,包括我们一线的医生,对这个疾病的认识也是逐步深入和了解。当时我们并没有意识到这个病毒会如此的严重,现在看起来这个病毒确实是有别于既往我们所熟知的冠状病毒,它的感染、传染以及最终导致疾病的进展的整个过程有很大的特点。



新冠病毒感染所导致的2019新冠病毒疾病,是由新冠病毒感染所引起的新发的以呼吸系统受累为主的临床综合征,大多数的新冠病毒感染者表现为轻症或者中度的症状,但是15%左右可以进展为重症,其中有5%最终可以发展为急性呼吸窘迫综合症,我们称作ARDS,还有感染性休克或多器官衰竭,很多患者就是死于这些严重的并发症。对于这样一个疾病,目前我们所知并没有特效药,临床治疗的方法主要是对症治疗、氧疗和支持治疗。虽然有一些抗病毒药物,包括中药已经在使用,对挽救患者的生命和改善疾病的进展都有一定效果,但是这些治疗的方法、策略以及药物还有待进一步的研究。现有的资料表明,宿主免疫功能在控制新冠病毒感染中扮演重要的角色,其详细机制尚未完全阐明。大约85%左右的患者可以自然痊愈,而且我们发现免疫功能的差异确实在轻症患者与重症患者之间起到非常重要的作用。


此外大家针对这样一个新发传染病自然会问到如何控制这个疾病的流行,除了封城、隔离、大规模筛查之外,有没有更好的办法使得大家正常生活不受影响,使得这种新冠病毒感染对人类造成的严重后果降到最低,因此提出疫苗的研发。目前为止,预防性的疫苗是控制新冠病毒疫情的重要手段,但非常遗憾,因为发生疫情到现在时间非常短暂,虽然我们国家的科学家在病毒分离、基因组的鉴定方面做了很多贡献,尤其是在使用不同策略研发预防疫苗方面也取得了很重要进展,部分疫苗已经进入临床二期研究,但迄今为止还没有可以实际使用的疫苗。目前根据我们所了解的既往人类对抗病毒疫苗研发的状况,很难对新冠病毒疫苗研发的前景做出非常准确的预估。


根据以往我们对病毒感染的基本认识,我们知道病毒和它的自然宿主也好、中间宿主也好,都是相互依赖、相互依靠的关系,病毒是一个特殊的生物,它的生物结构非常简单,自身又没有能够支撑自己生命复制或者繁殖的条件,必须寄生于其它宿主细胞内。因此我们说它是细胞内的寄生物,它离开了宿主的细胞难以在自然界生存。它的宿主不管是自然界的动物还是人类,在感染病毒以后同样面临相同的抉择。是束手就擒,被病毒导致的疾病引发严重的损伤不能控制甚至生命终止,还是把这些病毒消灭掉、清除掉,自己得以存活下去呢?


显而易见,生存法则决定适者生存,也就是说不管是病毒也好还是宿主也好,它们都想生存。既然想生存就要相互的适应,因此病毒和宿主在漫长的进化过程中是一个相互作用的过程。病毒在宿主的免疫压力下要得以生存就要不断地进化,要让自己适应宿主的免疫系统,不被消灭掉。反过来宿主的免疫系统为了使宿主的个体生命得以延续,它也要不断地进化,从而能够早期识别病毒,彻底清除病毒,使病毒导致的疾病不发展为重症甚至生命终结这个结局,因此宿主不断地完善自身的免疫系统从而控制和清除病毒。这是相互作用,永无终止的过程,也就是说病毒和宿主免疫系统的相互作用决定了病毒感染的结局了解新冠病毒和宿主免疫系统的相互作用不仅有助于理解新冠病毒的致病机制,也有利于我们理解新冠病毒如何诱导机体的免疫系统发生应答以及如何导致疾病的重症化,将更有助于我们研发控制疾病的新药物或者新的治疗策略



通过今天这样一个讲座我们重点想说明以下几个问题。大家听了讲座以后会了解到病毒是如何适应宿主免疫系统得以生存的,同时宿主免疫系统是怎么识别和清除病毒。宿主免疫系统除了有助于清除病毒外,它也能造成机体损伤吗?它是不是一个“双刃剑”呢?另外新冠病毒与宿主免疫系统相互作用有什么特殊的地方呢?我们希望大家通过这个讲座了解这些基本知识,有利于我们对新冠病毒感染患者的诊治和疫情的防控。


前面已经和大家讲了自有人类以来,人类就在不断地和自然界中的各种各样的病原生物所斗争,我们所熟知的病原生物或者病原体分成几大类,一类是病毒,流感病毒、肝炎病毒、埃博拉病毒和艾滋病病毒,还有细菌、寄生虫等。这些是最常见的病原体,当然还有其它相对少见的病原体。前面已经和大家说过,病毒是结构非常简单的微小生物,病毒不能单独生存,必须生存在其它生物的细胞内,这就决定着它必须要依赖于宿主的细胞才能生存和繁殖。人类是病毒的宿主之一,病毒和人类免疫系统的相互适应促进了两者的共进化,也就是说两者的相互作用使得两者不断地进化、不断地适应,最终得以共同生存。严重的病毒性的传染病,比如天花、脊髓灰质炎、流感、艾滋病、埃博拉、SARS以及2019新冠病毒病对人类健康造成了很大威胁。



我们要了解病毒和机体免疫系统相互作用的过程,就必须要了解人类免疫系统的构成。人类免疫系统构成几个层次,一个是免疫器官,包括中枢免疫器官和外周免疫器官,中枢免疫器官主要是胸腺和骨髓,外周免疫器官就很多了,比如淋巴结和脾脏。另一个层次是细胞层次,我们称作免疫细胞。此外还有分子层次,很多小分子本身在免疫应答中扮演重要的角色,起到非常重要的调节作用和功能,我们称作免疫分子。



(图)这张图显示出来免疫器官、免疫细胞和免疫分子,正如我前面提到的胸腺和骨髓是中枢免疫器官。脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织,我们称之为外周淋巴器官。免疫细胞包括外周或者体内的淋巴细胞、单核巨噬细胞,还有肥大细胞、粒细胞等等,这些都和免疫系统和免疫应答有关。免疫分子多数是表达在免疫细胞表面的膜型分子或免疫细胞所分泌出来的分泌型分子,比较典型的是CD分子,主要表达在免疫细胞表面。根据这些细胞分子的类型不同,我们可以把免疫细胞分成不同的类型和亚型。另外分泌型的免疫分子,最典型的就是免疫球蛋白,也就是统称的抗体,免疫球蛋白是由B淋巴细胞所分泌出来的一种球蛋白,它是一种在抵抗病原生物感染过程中扮演重要角色的分泌型免疫分子。



免疫细胞类型(图),图中可以看到这些免疫细胞的形态、结构还是有所差异的。有的细胞比较大,有的细胞比较小;有的细胞是圆形的,有的细胞是多形的;有的是单核的,有的是多核的。根据形态和核的结构,尤其是它们表达的表面标志物的差异我们把它们分成很多类型,这里不一一赘述。


体内免疫系统能够发挥正常功能首先有赖于解剖结构上的免疫器官、免疫细胞的形态和功能的正常,其次有赖于它们功能的完善。总的来说,我们的免疫系统的功能分成三个方面:

一是免疫防御,主要有助于机体清除病原微生物及其他抗原。免疫防御在正常情况下有利,但是如果免疫应答或者免疫防疫过激,可能造成有害的病理反应,如超敏反应或者免疫缺陷。免疫缺陷造成免疫防御不够或者免疫应答不足,就会造成对病原生物更易感,导致更多的病原生物的感染。

二是免疫自稳。大家知道人体有许多器官和细胞组成,这些细胞都在不断地生长、损伤、衰老和死亡。这些死亡的细胞会被新生的细胞替代,这些损伤或者衰老的细胞怎么处理呢?就靠免疫系统及时地识别并清除,因此正常的情况是有利的。如果区别损伤和衰老的免疫应答认错了对象,把自身正常的细胞也作为损伤细胞所识别并清除了,这就会导致病理的反应,我们称作自身免疫病,比如风湿病、类风湿性关节炎等等都是自身免疫病,也就是免疫自稳发生了变化。

三是免疫监视功能。也就是说免疫系统就像巡逻队一样,在我们体内随时进行巡逻、巡查,发现发生了突变或者恶变的细胞。也就是容易导致肿瘤发生的细胞会被免疫功能所识别,识别以后就会被清除掉。因此这有利于我们机体能够维持正常的生命,不得或者少得肿瘤。但是当免疫监视功能受损以后,有可能会导致不能有效地识别和清除那些已经发生突变或者向恶性转化的细胞,久而久之就可能导致肿瘤发生。以上就是我们所知道的免疫系统的正常的三大功能。



在感染过程中免疫应答由以上的免疫系统、免疫细胞和免疫功能共同构成免疫应答网络。根据它们反应的特点,大致可以把免疫应答分成两类:一类是非特异性的免疫;一类是特异性的免疫应答。非特异性,也就是说这种免疫应答不针对单一或者独特的病原体,对所有病原体都发挥作用;特异性的免疫应答,是针对特定的抗原、特定的病原体,比如针对乙肝的免疫应答,就不会识别和清除那些被丙肝病毒感染、被冠状病毒感染的细胞,这就是特异功能。


非特异性免疫应答包括:一是天然屏障,比如我们的皮肤、黏膜,我们平时皮肤受损以后,如果不及时的清洗就容易发生伤口感染,这是天然屏障破损导致的感染。二是吞噬作用,这主要是皮肤黏膜和淋巴组织存在大量的单核巨噬细胞,这些单核巨噬细胞对所有病原体和异源性的抗原都有吞噬作用,要把它及时的清除。三是体液因子,也就是免疫分子,比如细胞因子、补体、溶菌酶,这些对清除病原体非常重要。这些由天然屏障、吞噬作用和体液因子共同组成的体内的非特异性免疫优点是反应快速,不需要适应,因为针对所有的病原体和衣原体的感染。不足的地方是强度有限,也就是说可能不能有效地、彻底地清除病原体,尤其是病毒感染和细菌感染,光靠非特异性免疫应答是不够的,这时就需要特异性免疫,特异性免疫应答分为细胞免疫和体液免疫。细胞免疫主要依赖于我们熟知的T淋巴细胞,而体液免疫主要依赖于B淋巴细胞。B淋巴细胞可以产生免疫球蛋白,根据免疫球蛋白结构不同分成IgM、IgA、IgE、IgG等,这些不同亚类的免疫球蛋白在不同的病原感染过程中所产生的时间、扮演的功能以及在抗感染过程中起到的作用都有所区别。



具体到抗病毒的免疫应答,在这儿详细和大家复习一下有关抗病毒的固有免疫和适应性免疫的特点。图中左侧我们称作固有免疫,它里面包括前面提到的免疫屏障、吞噬细胞、体液因子、自然杀伤细胞。这些都是我们熟知的固有免疫的一部分。图中右侧是适应性免疫,适应性免疫主要是由B淋巴细胞和T淋巴细胞发挥着重要功能,由B淋巴细胞产生抗病毒效应分子是免疫球蛋白,我们又称作体液免疫,由T淋巴细胞所产生的免疫功能,我们又称作细胞免疫。当然在适应性免疫中间,B淋巴细胞和T淋巴细胞功能的正常发挥需要设计非常精密而完善的免疫调节的过程。只有精确精准的调控,才能使得机体的抗病毒免疫应答达到最优化,也就是最大限度地清除病原,同时最大程度地降低对机体损伤,最终使得患者痊愈。当然如前面所说,任何一件事情都有两面性,实际上在我们抗病毒的免疫应答过程中有有利的地方也有不利的地方。


我就抗病毒的免疫应答尤其是适应性的免疫应答这方面的功能作了简单的归纳,我们看最右面列出的。

第一,免疫防御,不管是体液免疫还是T淋巴细胞免疫,实际上就是清除病原或者清除病毒的过程,要发挥这样的免疫防御功能,有两种效应,一是直接杀伤效应,免疫应答直接杀伤病原体。比如病毒感染,因为细胞内才有病毒,要杀伤病毒、清除病毒最好的办法是杀伤或者杀死它寄生的细胞,这样病毒失去了生存环境,就不能持续感染。二是间接的杀伤作用。实际上在既往中人类认识到直接杀伤作用固然很好,但是直接杀伤作用是一把“双刃剑”,消灭了敌人也损伤了自己,为了最大限度的减少对自己的损伤,人类进化过程中也演变出来一种新的杀伤病毒的功能称为间接抑制作用,也就是说它不杀伤被感染病毒的细胞,而是通过分泌细胞因子或者抗病毒的小分子物质作用于被病毒感染的细胞,使得被感染细胞产生抗病毒的小分子,这些小分子再作用于病毒复制的细胞,最终起到抑制病毒复制或者清除病毒基因的作用,所以这是间接的。免疫防御既有直接作用也有间接作用。


第二,免疫病理损伤有直接损伤、间接损伤。间接损伤并不是说由免疫直接导致被感染的情况发生,而是免疫应答所介导的免疫病理反应导致被病毒感染的细胞受到损伤,这些称为间接损伤。


第三,除此之外,前面讲到B淋巴细胞主要通过分泌抗体来中和或者清除病毒,因此抗体的产生一般而言是对人有保护性的,有利于疾病痊愈。但是任何事情都有两面性,任何事情都不是绝对的。在人类与病毒相互作用的过程中,人们发现某些病毒诱导产生的抗体不仅没有保护作用反而促进病毒的再感染,典型代表是登革热病毒感染还有冠状病毒的感染,比如说SARS、MERS,以及埃博拉病毒。这时候机体产生了抗体,不仅没有很好地保护宿主,反而当你再次接触这个病毒的时候还起到增强病毒进入宿主细胞这样一个过程,这就是抗体介导的增强作用。因此所有疫苗研发过程中都要谨慎地避开或者评估疫苗接种所产生的抗体应答,监测究竟是有利于保护个体还是会产生抗体依赖的增强作用,这一点要引起我们重视。


第四,免疫记忆,它有别于非特异性免疫应答或者天然免疫应答的特点,它具有记忆力。所谓记忆力,当机体的免疫系统遇到一个病原体以后,它在经过很长一段时间再次遇到这个病原体的时候就会识别出来,会迅速激发出来机体对这种病原体的免疫应答,我们称作免疫记忆。B淋巴细胞、T淋巴细胞都有这种记忆,我们疫苗之所以有效,就在于疫苗产生的免疫应答是具有记忆力,我们接种了天花病毒疫苗以后,最长70多年还有免疫识别功能和免疫保护性,这也是在疫苗研发中需要重点研究的。



宿主的免疫系统是怎样识别和清除病毒的,这张图给大家简单显示一下。病毒感染过程中,机体的天然免疫应答和获得性免疫应答在不同的阶段扮演不同的功能。横坐标是感染以后的时间,纵坐标表示疾病发生的程度、病毒的水平或者免疫应答的强度。(图)可以看到从疾病感染最初的0天,病毒复制增加,病毒越来越多,首先激发出来的是我们的天然免疫系统,各种巨噬细胞、NK细胞和免疫分子被激活,红颜色和绿颜色曲线覆盖的面积表明天然免疫应答被激活,这个过程尤其是对急性病毒感染起到非常重要的作用。在天然免疫应答的激活过程中间,在第3天的时候(天数是虚拟的),就是在一段时间以后,特异性的T淋巴细胞逐渐出现,也就是说,当非特异性免疫应答被激活以后,特异性免疫应答在逐渐激活,特异性T淋巴细胞或B淋巴细胞的激活使得病毒的数量逐渐地减少,一直到清除。这给我们非常清晰的提示,就是在我们的机体抗病毒的过程中间,天然免疫应答和获得性免疫应答需要非常好的协调与配合。但是时间点上两者有所区别,在早期或者极早期,天然免疫扮演非常重要的角色,中后期获得性免疫应答扮演更重要的角色,甚至是至关重要的角色。


前面已经给大家介绍过我们的免疫应答是“双刃剑”,一方面可以清除病毒,一方面可能造成机体损伤。在免疫病理损伤或者感染过后诱导了免疫应答,尤其是非特异性免疫应答以后,我们机体可以发生一些炎症反应。除了感染,其实所有的损伤,只要导致细胞损伤都可以引起炎症因子的释放,导致炎症反应。炎症反应又可以使得更多的炎症细胞、免疫细胞在感染或者损伤的局部聚集,聚集的目的是为了清除病原体并修复。但是当炎症在局部发生以后,如果不能够及时地得以缓解,又会释放大量水解酶,这时候就会造成局部损伤。也就是说感染诱导的免疫应答除了能够消灭和清除病毒,促进疾病恢复,也可能导致异常免疫应答,造成局部或全身的免疫病理损伤,甚至出现超敏反应、自身免疫疾病、免疫缺陷和肿瘤等等。


病毒和机体免疫系统相互作用的后果是什么呢?在新冠病毒疫情发生以后,大家学到了很多新名词,比如说现在大家最关注的无症状感染者的问题,对我们从事感染病、传染病专业的医生来说,这个名词是耳熟能详的。病毒感染进入人体以后有以下几条途径(图)。



第一,进入人体以后很快被天然免疫系统清除掉,不能大量繁殖,也不能造成任何局部可见或者不可见的损伤。这种类型相当多,因为在自然界中有看不见的病原体存在,每时每刻机体都在接触这些病原体,但我们大多数的时间是不生病的,也就是机体只要免疫屏障正常,这些病毒即使接触到我们的皮肤也未必能够造成感染。


第二,形成感染。感染以后的结局也是有不同的,一是隐性感染,不出现症状的,这个病毒确实在机体细胞内进行繁殖,而且具有一定传染性,但最终这个病毒被机体的非特异性免疫和特异性免疫清除了,这时候去做特异性的病原检测,可能查不到病原体,由于他没有症状,他也不用看医生,如果这时候检查他身体对特异性病原的抗体可能是阳性的,我们就诊断他为隐性感染或者既往感染。最典型的是甲肝病毒感染和戊肝病毒感染,它们都是经过消化道传播。实际上我们遇到很多的病人到医院看病,在检查过程中发现他的甲肝病毒IgG或者戊肝病毒IgG抗体阳性,但当询问他病史的时候,他说从来没有得过肝炎,没有过这样的历史,为什么有甲肝抗体和戊肝抗体,这就说明我们在日常的生活中,比如在路边摊吃早餐卫生条件不好,可能吃的过程中接触到被甲肝病毒或者戊肝病毒污染的食物,但是病毒量并不是很多,没有造成临床症状,但是确实是被感染了。这种隐性感染是大多数的情况。


二是显性感染,有临床症状。这种显性感染,在所有感染中机率是最低的,但是临床中又是最多的,因为只有有病的人才到医院找医生。显性感染的结局无外乎疾病痊愈或者死亡,或者这个病毒得以持续的在机体存在,也就是慢性化。还有一种可能的结果是所谓的病原携带者,这个病毒在机体里长期存在、复制,不出现临床症状,能够通过体液或者血液来携带病毒和传输病毒,这时候通过病毒检测方法,在实验室可以检测到这个人有病原体。大家熟知的乙肝的表面抗原携带者,很多人从小感染乙肝病毒,但是并不出现肝功能异常,每年体检都是正常,可能20年、30年、40年后才出现肝功能异常。还有一种潜伏性感染,是病毒感染机体以后导致持续性慢性感染,但是用病原检测方法在体内检查不到病原体,这时候病原体到哪儿去了?它潜伏到细胞里,低复制状态,不繁殖病毒也不产生病毒抗体,因此机体用实验室检测方法是查不出来的。以上这些都是病毒感染机体以后可能的后果。


这些不同的后果究竟是什么决定的?为什么同样的病原体感染可以有不同结局?很重要的一个因素就是被感染个体的宿主出现不同的免疫应答,也就是病毒和宿主的免疫系统的相互作用决定了不同个体的感染结果


正如我们所提到的病毒在自然界中生存必须要适应生存原则,它想在宿主中长期存在,要避开机体有效的免疫清除,它必然要产生一些新的策略或者新的方法,来适应机体的免疫应答,否则就很快被机体免疫系统清除,就不能够生存,这个病毒就灭绝了。它通过什么样的途径可以避开或者避免被机体的免疫清除呢?根据现在研究的一些理论,有很多的机制,包括降低机体免疫系统的有效性、降低抗病毒细胞因子的作用、增加感染细胞对CTL介导杀伤的抗性、感染免疫豁免区、诱导免疫耐受以及免疫逃逸等。大家知道流感病毒有不同的亚型,流感病毒也是伴随人类很长时间,人们对于流感病毒的大流行、地区性流行都已经非常适应,但是依然没有非常有效的疫苗接种后可以预防所有流感病毒的感染,为什么?因为流感病毒是RNA病毒,这个病毒在复制过程中很容易发生变异,也就是说它改变自己的外貌,今天穿一件长袍马褂,明天可能穿一件西服,今天戴了黑色的帽子,明天戴了一顶白色的帽子,就使得机体免疫系统不能有效的识别它,不能识别也就不能及时清除,这就是免疫逃逸。冠状病毒也有变异性,但迄今为止我们看到冠状病毒的变异性包括SARS、MERS,相对来说它的变异性不如流感病毒,但新冠病毒的变异性究竟如何?让我们拭目以待。这还有待于进一步的积累资料,用科研的依据来了解它是否能够变异,是否会有免疫逃逸现象的出现,这对我们研究有效的疫苗是非常重要的。


以上是和大家简单回顾了病毒感染和免疫之间的相互作用的基本知识。归纳起来就是机体的抗病毒免疫应答,包括天然免疫和获得性免疫。不同的病毒可能刺激不同的免疫应答和效应机制。病原体在宿主体内的生存和致病能力取决于它们能否逃避和抵抗机体的免疫。病毒感染造成的组织损伤和疾病不仅与病原体有关系,也同样和机体的免疫应答有密切的联系,病毒和宿主免疫系统的相互作用决定了病毒感染的结局



讲了这些基本的常识以后,接下来和大家分享新冠病毒感染以后和宿主免疫系统相互作用的特点。大家可能知道新冠病毒疾病的主要病理特征是肺部炎症、出血、坏死和透明栓的形成,外周血淋巴细胞减少,部分患者出现细胞因子风暴,甚至导致死亡。新冠病毒感染可以激活先天和适应性免疫反应。有效的免疫应答有助于清除病毒和疾病恢复,但是失控的炎症性反应和受损的适应性免疫反应可能导致局部或全身组织损伤。新冠病毒感染可以诱导特异性抗体的产生,但是这种抗体除了具有保护性之外是否还有致病性,是否会有抗体增强作用,迄今还没有足够的证据说明这一点。


图)这张图显示出来新冠病毒感染者外周血细胞的改变,最典型的改变是T淋巴细胞总量降低,疾病早期CD3阳性、CD4阳性、CD8阳性降低,在淋巴细胞降低的同时,有的细胞在发病早期是升高的,就是单核细胞和中性粒细胞,因此有人用中性粒细胞和T细胞比例做疾病重症化的评估。



除了细胞的改变外就是抗体应答,针对新冠病毒感染抗体应答,很多学者做了非常系统的研究,包括中国的学者和国外的学者。近期,重庆医科大学黄爱龙教授团队在Nature Medicine上发表了一篇文章,详细描述了针对新冠病毒的抗体应答。大家可以看到,在新冠病毒感染过后,机体可以在很早的时间点就产生抗体,而且这个抗体确实是可以分为IgM和IgG型,IgM型和IgG型出现的频率和时间的早晚在不同个体有不同的表现。但是有个趋势非常明显,和我们既往的知识是吻合的,IgM持续时间没有IgG持续时间长,IgM可能有助于早期感染的诊断,而IgG抗体检测的阳性有助于了解是否既往感染过新冠病毒,有助于用于血清流行病学调查。



我们近期也对新冠病毒感染抗体在不同人群做了研究,其中包括医务人员、轻症患者、重症患者,由于时间有限我摘取一些要点和大家汇报。(图)我们不仅仅做了抗体的动态变化,我们把抗体应答进行了更详细的分析。针对不同抗原的抗体应答,我们分成两类,一类是针对核心抗原,一类是针对新冠病毒的表面抗原。针对两种抗原的抗体应答基本规律是一样的,但水平高低是有区别的,尤其是对这些抗体产生的动态变化和疾病的轻重程度,以及是否接受过免疫调节剂的治疗和是否产生中和抗体,都进行了详细的比较。我们发现针对核心抗体和针对表面的S抗体的应答,在疾病的重症化的预测价值方面可能是不一样的,针对S抗体的应答和中和性抗体的相关性非常高,S抗体阳性或者S抗体越高,可能中和抗体的中和活性比较高。在重症患者中发现中和性抗体滴度并不意味着具有非常强的保护作用,或者现在还不能解释为什么重症病人中S抗体、中和抗体滴度也比较高,这个工作还有待进一步详细研究。



细胞因子风暴的问题,细胞因子风暴又称炎症风暴,主要是指机体感染以后产生炎症反应,这时候细胞因子大量分泌造成很多器官损伤或者患者死亡。细胞因子风暴在很多病毒感染疾病,尤其是急性重症的病毒感染过程中都会发生,新冠病毒感染也不例外,但并不是百分之百的患者都出现。参与炎症风暴的细胞因子很多种,有干扰素、白介素、趋化因子、肿瘤坏死因子等等,这些不同的细胞因子来源于不同的细胞类型,在炎症风暴中的作用也有所不同,在这里不赘述了。



(图)最近我们对新冠病毒感染以后的细胞因子谱的特征变化进行了分析,我们发现新冠病毒和其他的学者的结论是类似的。在新冠病毒感染过以后,与轻症病人相比,重症患者中的细胞因子,包括肿瘤坏死因子、白介素6、白介素10的水平明显高于轻症患者,就提示在这些重症患者中细胞因子风暴扮演了重要的角色。


有的学者比较了轻症和重症患者中不同细胞因子检测水平之间的差异,经过统计学分析可以看到重症患者中白介素6的水平更高,具有显著差异。T淋巴细胞减少幅度更大,也具有显著性差异。



(图)在重症患者中,T细胞表达很多的白介素6和GM-CSF因子,而这些分子的表达也预示这个患者体内有炎症风暴的存在。前面已经提到炎症风暴中很多细胞因子,迄今研究发现白介素6是非常重要细胞因子,它可以启动B淋巴细胞应答和急性期反应,促进合成急性期蛋白,有助于机体抵抗病毒感染。同时,过高的白介素6可导致血栓形成、血管渗漏和心肌功能障碍相关各种病理变化,导致组织缺氧、低血压、多器官功能障碍和DIC,同时它还对T淋巴细胞应答产生抑制。也就是过高的白介素6的应答,对机体抗病毒没有正向的作用,反而起了不好的调控作用,因此白介素6升高往往预示着预后不好


过去对SARS的研究也发现,细胞因子扮演重要角色,尤其是细胞因子风暴,但是SARS感染中,关键的细胞因子I型干扰素有别于白介素6,它通过另外一种不同的机制来导致免疫系统的过度激活,导致细胞因子风暴的形成,炎症的形成和加剧,最后导致机体的病理变化。肺部的病毒感染过程中导致炎症风暴或者细胞因子风暴形成的过程大同小异,归纳起来有以下几个方面值得重视。



第一,肺部局部的病毒感染通过天然免疫应答通路激活局部的免疫细胞,分泌炎性细胞因子和趋化因子。第二,这些因子会募集和活化粒细胞及淋巴细胞,产生更多的细胞因子和趋化因子,也就是说正向反馈作用。这种正反馈的通路一般是适度的可控的,也就是使得反应不要过激,最终可以清除病毒,使得疾病恢复。但是当这种调控失效的时候,免疫系统就会被大量活化,进而分泌出更多的细胞因子,从而引起所谓的细胞因子风暴形成重症化。



(图)这张图显示出来早期的轻症的免疫应答和重症的晚期的免疫应答导致的免疫损伤的比较,可以看到重症的时候,过激的或者没有适当调控的免疫应答,最后导致大量的细胞因子和炎症介质的分泌,大量的炎性细胞在局部浸润,导致最终局部肺泡和肺泡外结构发生了病理损伤,导致了疾病的重症化。


对炎症风暴的治疗目前为止还没有特效药,激素或者非甾体类的激素在临床比较常用,包括在疫情中我们也使用过,但是使用的都是短期的,不是大剂量使用,疗效还有待进一步的评估。针对炎症风暴或者器官因子风暴的治疗,现在靶向这些炎症介质治疗的策略得到大量重视,尤其是针对白介素6已经进行了一定规模的临床研究,得到了一些比较有希望的结果,尤其对重症患者的治疗取得了比较好的疗效,临床的观察数据还是非常有限的,还要进一步扩大样本量。


我们新冠病毒感染的治疗其实是一个综合治疗,需要有经验的医生对患者的疾病进行详细评估,及时地把握病情的转折点或者及时预测病人预后的转归,及时进行干预,这个干预一定是恰当的干预。所以综合利用不同的治疗策略,是我们治疗新冠病毒感染的一个非常有效的策略,在没有有效的抗病毒药物的前提下,联合治疗是非常有效的。


前面提到新冠病毒感染可以导致淋巴细胞的减少,而淋巴细胞尤其是T淋巴细胞是我们适应性免疫应答的重要细胞,淋巴细胞的减少可想而知,尤其是CD4阳性和CD8阳性T淋巴细胞减少,大大影响了我们体内针对新冠病毒适应的免疫应答。由此可以预测这些患者的体内细胞免疫功能会降低的,在我们自己的研究中我们比较了重症患者外周血T细胞减少程度与疾病严重程度相关性,

 


结果如上图,可以看到T淋巴细胞减少的越多,它的疾病严重程度越强,两组之间(轻症和重症)T淋巴细胞数量有显著差异。这些T淋巴细胞的表面标志物也发生了很大变化,我们和国内一些学者研究都发现,比较重症和非重症以及健康人的T淋巴细胞表面的标志物,发现病人中标志物的表达大多数是活化的表型,活化的表型表明,这些T淋巴细胞虽然数量减少但是高度被活化,活化以后这些细胞会凋亡或者死亡,最后导致T淋巴细胞功能的降低,这就比较好的可以理解,为什么T淋巴细胞表面活化标志物增加,一定是跟疾病的严重程度有关系。


我们自己的研究以及国内同行的研究发现,抗体的产生和T淋巴细胞应答强度是有一定相关性的。我们知道T淋巴细胞,CD8或CD4,尤其是CD4细胞,它的功能的发挥对B淋巴细胞功能的正常发挥扮演着重要角色,这也不难理解为什么T淋巴细胞应答的强度和中和抗体水平呈正相关,也就提示,如果T淋巴细胞应答比较好的话,特异性的B淋巴细胞应答也会比较好。



既然是这样,为什么对于重症患者它的疾病依然重症化甚至导致死亡,这就是机体免疫应答的调控的失衡。这张图就可以显示出来天然免疫应答和特异性免疫应答的调控如果失衡,就会导致病毒不能被有效清除,疾病进展甚至重症化,相反如果天然和特异性免疫应答反应恰到好处,就是反应及时同时能得到有效控制,不过度应答,这时候感染者可以恢复,也就是为什么80%以上的轻症患者、典型病人就会顺利恢复。


基于以上对于新冠病毒感染免疫应答研究的了解,人们提出来在新冠病毒感染过程中除了大家所希望研发一些针对新冠病毒感染的特效的抗病毒药物外,能不能使用一些包括白介素6拮抗剂之类的免疫调节治疗的策略联合治疗,使得更多患者能够恢复,减少重症化的倾向。现在国内外的学者正在进行这方面的研究,选择免疫学的靶点也很多,这儿不赘述了。



我们了解病毒和宿主的免疫应答,其目的是想控制病毒感染或者减少病毒感染对人类健康的危害。疫苗是控制病毒传染的一个利器,这已经被历史所证明的。我们知道的天花疫苗,使得人类消灭了天花这个传染病。但是这仅仅是一个成功的例子。当然,脊髓灰质炎疫苗对于控制小儿麻痹症也起到重要的作用。疫苗确实是非常重要,但是疫苗的研发绝不是一蹴而就,疫苗研发面临巨大的挑战,成功的比率很低,正如大家所熟知的流感病毒疫苗,迄今为止由于流感病毒不断地变异,所以每年要研发新疫苗,接种新疫苗,所以疫苗的研发虽然是控制病毒传染病的重要武器,但是疫苗的研发不可小视,不可大意,不要觉得它是一蹴而就的事情


对于新冠病毒疫苗的研发,还有很多我们所不熟知的或者没有了解的问题。

一是新冠病毒感染过以后是不是可以导致保护性免疫呢?现在还缺乏一些证据,或者证据还不是很充足。

二是新冠病毒感染过以后导致机体的免疫应答,产生的抗体或者细胞免疫能持续多长时间呢?是三个月、三年还三十年?不清楚,这跟我们今后研究疫苗或者研发疫苗是非常重要和十分相关的。

三是抗体增强作用,是不是针对新冠病毒产生了抗体,除了中和抗体外还有抗体增强作用的抗体产生呢?如果有,我们疫苗研发中要避开可能诱导ADE的抗原。

四是究竟用什么抗原作为疫苗研发的靶抗原,迄今学界有很多争论和选择。

五是我们选择了恰当的抗原或者恰当的病毒作为一种灭活的或者潜在的疫苗,那么使用什么样的载体把这个疫苗运送到人身上?

再有就是疫苗的安全性、有效性还有待进一步证实。

疫苗什么时间能研发出来?这不是一蹴而就的,需要相当长的时间才能有一个结论,现在很难预测。


以上就是今天和大家一起复习的有关病毒与宿主的相互作用,尤其是新冠病毒给我们带来的新的知识点和新的挑战。小结一下:

病毒与宿主免疫系统的相互作用决定了感染的结局。适者生存,病毒与宿主的共进化是一个连续不断的生命过程。

新冠病毒感染可激活先天和适应性免疫应答。有效的免疫应答有助于清除病毒与疾病恢复。然而失控的炎症性反应或受损的适应性免疫反应可能导致局部和全身组织损伤。

新冠病毒感染可以诱导特异性抗体的产生,然而这种抗体除了具有保护性是否还有致病作用尚有待进一步确定。

了解新冠病毒与宿主免疫系统的相互作用不仅有助于我们理解新冠病毒的致病机制,更加有利于疫苗的研发和疫情防控。以上是我和大家分享的内容。


最后我想讲,病毒和人类的相互斗争将是一个没有终结的战争,道高一尺魔高一丈,两者的共进化是一个永恒的主题。再次感谢大家的聆听,同时也想借这个机会向全国人民、全国同行对湖北省武汉发生的疫情给予的大力支持,尤其是对协和医院和我们科室的支持表示衷心地感谢!虽然疫情今天还在全球蔓延,但是我想只要我们同舟共济、共同携手,就一定能够有个美好的明天。谢谢大家。

 

 

Q & A

直播间观众提问与解答



牛俊奇:谢谢杨东亮教授给我们深入浅出的介绍了有关新冠肺炎的发病机制,特别是免疫学发病机制这方面知识的分享,以及他个人研究工作的介绍。在这里要再次感谢杨教授和他的团队,免疫学团队、传染病学团队和协和医院的全体医护人员,最早的介入了抗击冠状病毒肺炎的流行,做出的非常艰难、非常艰苦的工作。

 

Q1:根据目前的研究大家判断新冠病毒肺炎可能来自蝙蝠,蝙蝠为什么不发病?它的免疫学系统和人的免疫系统有什么差别?是不是蝙蝠有干扰系统能够控制住这个病毒?

A:这个问题非常好也非常有意思,现在对这个问题还没有一个非常肯定的答案,但有一些线索。首先,蝙蝠是自然界进化的一个非常好的动物,它是唯一一个会飞的哺乳动物。现在,我们把蝙蝠称作天然的病毒库。病毒学研究发现,在蝙蝠体内存在上百种致病病毒,但是对蝙蝠本身并不致病或者不导致蝙蝠大量死亡。为什么这样呢?人们对蝙蝠进行了详细研究。正如前面所讲蝙蝠身上既然存在上百种病毒,它也是上百种病毒的自然宿主。宿主的免疫系统是控制病毒和避免病毒对机体造成损伤的重要因素,因此有人对蝙蝠体内的免疫系统非常感兴趣,进行了详细研究。可能有几点可供我们参考。


第一,蝙蝠正常体温可以达到40度,而人正常的体温是36度左右。40度的体温意味着它的代谢率很高,高代谢率就带来了一系列的问题。高代谢率,可想而知就相当于我们人类每天都在高烧,高烧有益也有害,高烧本身是体内的炎症反应的过程,它的好处是动员机体的免疫系统产生炎症来防御或者清除病原体,不好的地方是加快代谢,加快细胞的损伤和衰老,导致细胞损伤以后就会导致DNA损伤。但是蝙蝠在如此高代谢的情况下并不发生肿瘤,为什么呢?因为它具有很强的DNA修复机制,而且它的自我修复机制特别强大,这是第二点。第三,在高代谢的情况下它具有高氧化应激反应,其中跟炎症信号通路相关的NF-κB这个通路特别强,而NF-κB的通路在人体的正常情况下,只有天然免疫应答激活以后才能产生,而蝙蝠在日常情况就处于高活化状态,所以它始终处于高活化的天然免疫应答的状态,它的NK细胞也就是自然杀伤 细胞的功能也比较强。再一个,既然它有如此高代谢活性、高炎症活性、高天然免疫应答活性,为什么不造成自己的损伤呢?它为什么不能够清除这个病毒呢?这就是另外一个机制,它在炎症反应过程中间有效的调节的炎症反应,其中一个代表性的就是炎症小体,我们知道炎症小体在炎症中起重要的作用,而现有研究表明,蝙蝠体内的炎症小体活性是非常低的。


所以大家可以想象到,蝙蝠是多么的聪明,或者说造物主是多么聪明,使得蝙蝠具有高代谢性、高DNA修复能力、高天然免疫应答的激活状态,同时又是低炎症的状态,所以它一方面抑制了病毒繁殖和造成损伤,同时又使得机体能够生存下去,这个病毒不能完全清除可以长期存活,但是两者共存。这就是迄今为止人们所熟知的蝙蝠天然免疫系统或者蝙蝠的免疫系统跟人类之间的差别,以及可能导致蝙蝠成为一个自然病毒库的基本机理。当然,这仅仅是目前研究的结论,还不能完善的解决所有问题,还有待进一步研究。

   

Q2:消灭病毒的免疫反应是否都伴有炎症反应?

A:答案是否定的。机体绝大多数针对病毒感染产生的免疫应答,不管是天然免疫应答还是获得性免疫应答,大多数情况下是不具有免疫病理损伤效应的,即可以把病毒消灭而不造成机体的免疫病理损伤,这就是我们感染病毒以后大多数人是没有发病或者根本不会发生有任何临床症状的隐性感染或者根本直接就清除了,这时候机体的免疫应答不具有免疫病理损伤。

 

Q3:您讲座中介绍了炎症因子风暴的问题,面对病毒的感染,人类免疫系统是否还是不完善?免疫因子炎症风暴是由于后期合并细菌感染诱导的还是病毒本身在后期诱导的免疫反应?

A:在本次讲座中已经对炎症风暴产生的机制作了一些介绍。细胞因子或者炎症的产生,实际上是机体的细胞损伤或者感染导致的炎症应答的必然过程,是不是会形成风暴?这取决于很多因素,这是一个“度”的问题。毫无疑问不管是感染还是损伤,既可以是病毒感染也可以是细菌感染也可以是寄生虫感染,或者是损伤,物理损伤还是化学损伤还是其他损伤,最终都可能导致炎症产生,但只要“度”在一定范围内,不对机体造成严重损伤就不称之为炎症风暴,炎症风暴就是没有恰当控制或者失控的炎症应答,而这种炎症应答产生的前提往往是机体的免疫应答机制发生紊乱或者调控机制发生紊乱。


为什么会发生紊乱呢?一方面是病原的特殊性,不是所有病毒感染都会产生细胞因子风暴,不同的病原体是导致细胞因子风暴产生、不产生的一个重要因素,这是一个因的问题。再一个是宿主的因素,宿主因素就更复杂了,比如说现在我们知道的新冠病毒感染的重症患者,大多数是60岁以上患者,年龄因素已经被全世界的研究所证实,高龄是这个疾病重症化的一个因素,在我们病人中我们看到高龄的病人细胞因子风暴发生机率很高。除了年龄之外,炎症因子风暴的发生和一些伴发性因素有关系,和基础病有关,老龄可能机体免疫功能缺陷或者不足,这种情况下在长时间的在两到三周以后的急性病毒感染以后机体免疫功能进一步降低,尤其是重症病房里这时候容易发生院内感染或者合并细菌感染或者其他病原体感染,这种合并感染又加剧了细胞因子产生炎症风暴的可能性,不排除细菌合并感染是炎症风暴发生原因之一。因此,不论从病毒来讲还是宿主来讲,细胞因子风暴发生的机制和过程是多因素的,不能一概而论。

   

Q4:杨教授你讲座中提到人类在感染病毒以后结局会有几种不同形式,其中包括无症状的携带者,对新冠病毒的无症状携带者有没有可能存在的时间比较长,成为一个病毒长期的传播来源?

A:我简单纠正一下,不能称作无症状携带者,无症状感染者可能更准确一点。因为我前面介绍基本概念的的时候,已经讲过病原携带状态,有别于所谓的隐性感染,现在确切地说无症状感染这个名词是一个非常严肃的专业名词,但是目前来讲不管是教科书中,还是国外同行的讨论中,还是目前国内的防治指南中提到的实际上无症状感染者分为几种可能性,


一个是感染以后不出现任何症状,不出现任何可以感知的临床症状,他自己好了,这是一种。


第二种是感染过程中,急性感染的潜伏期中间他没有任何症状,我们知道病毒感染早期称作潜伏期,有病毒感染,同时有病毒不断地被排出来,有一定传染性,但是还没有出现临床症状,随着时间的推移,最终这个患者发展为有临床症状,最后成为一个确诊患者,我们称作潜伏期感染。严格定义上来讲,这个潜伏期感染不属于无症状感染者。


第三种,就是现在所提到的他感染过以后,无症状了,但是他体内的核酸检测阳性,可能在一段时间内是阳性,过一段时间又阴性,再过一段时间检测又阳性,这时候人们提出来这样一个感染患者会不会是长期的慢性化,变成持续感染,对外界、对社会造成危害?对于这个问题现在不能简单回答是或者否,因为现在缺乏有效证据。一般而言对于急性病毒感染,比如流感、甲肝、戊肝、风疹等等,它们感染过程中一般来说都不会形成持续性的病毒携带状态,因为机体免疫系统会逐渐将这些病毒清除掉。至于为什么一部分患者检测阴性后又出现阳性,有人甚至发现50、60天这个患者的大便里面也依然可以检测出来核酸阳性。对这个问题现在没有肯定的答复,我们需要进一步的作研究。譬如说对这些无症状感染者体内检测RNA阳性的核酸阳性是不是应该进一步进行病毒分离和培养,进一步证实RNA阳性是存在活病毒,而且这个活病毒具有感染性,只有这样这种所谓的核酸阳性才真正有临床意义,才真正有流行病学意义,否则单纯的核酸阳性并非意味着患者就有传染性。


关于这方面,目前国内外都作了流行病学的研究。我最近看到新华社的报道,武汉市从4月8日到4月29日三周对复工复产的人员为主的人群进行了核酸检测,检测人数超过一百万。这一百万中检测出多少核酸阳性呢?大约500人左右,这个比例并不是很高,差不多0.05%。重要的是所有核酸阳性的人都是无症状的,没有一例转为确诊。更重要的是这些人是否具有传染性呢?对这些人的密切接触者2200多人进行了核酸检测,结果没有一个是阳性。由此可见,虽然样本有限,但相对来说,一百万人也不少了,而且武汉是疫区是重灾区,这个数据很有说服力,就是对无症状感染者是否具有感染性有参考价值。当然不能因为这个数据就否定他具有传染性,还是应该高度警惕,但是也不能草木皆兵。所以我觉得对这个问题还是要有科学的认识。

 

Q5:是否可以说无症状感染者的免疫系统是更强的呢?能够把病毒复制有效抑制住?

A:这个回答不能完全是肯定的,你说的无症状感染这是一个结局,这个结局的因是两方面,即病毒和宿主的相互作用。毫无疑问里面有两种可能性,一种是这个病毒感染了,但是病毒感染的剂量不够大,机体有正常的免疫功能,所以没有产生病理损伤,因此不出现症状。第二种是病毒感染量很大,传染性很强,但是机体免疫功能很强,所以他不发生疾病,尤其是青壮年,大家已经看到目前多数的青壮年是轻症,当然不排除轻症中有转重症的也有死亡病例,但是主要的青壮年的感染、儿童的感染中重症率是非常低的,这也从另外一个层面印证,机体有效或者比较强的正常的免疫功能,对控制新冠病毒的感染扮演非常重要的作用。因此我在这儿给大家一个建议,平时要注意正常作息,好好锻炼身体,提高自身免疫力,不仅对预防新冠病毒有好处,对预防所有病毒感染都有好处。也就是中医老话讲的“正气存内,邪不可干”。

 

Q6:您讲了很多病毒和免疫的相互作用,这种相互作用下免疫的压力是否能够激发病毒变异呢?

A:这一点毫无疑问,在既往对病毒感染的研究中已经证明,病毒变异的主要驱动因素就是宿主的免疫压力,和自身的基因组的修复能力以及它的复制频率即繁殖速度。这也是两个方面,一方面是病毒本身的特性决定了这个病毒是否发生变异,比如我们知道流感病毒是RNA病毒,丙肝病毒是RNA病毒,这些病毒可能会发生变异性,有更多的基因型,这跟它本身生物学特点有关,一是复制速度比较快,二是在基因组复制过程中缺乏一种自我修复机制。另外就是机体的免疫应答,在病毒感染宿主的过程中,遇到了宿主有力的抵抗,为逃避这个抵抗不得不改换头面,这也是自然规律,适者生存。就如前面提到,蝙蝠体内有这么多的病毒,冠状病毒感染人可以导致人死亡,而不导致蝙蝠死亡呢?不能一概而论说,不能说蝙蝠身上的上百种病毒不导致蝙蝠死亡,依然是双方适应的一个过程。


为什么这么说呢,实际上大量病毒在蝙蝠体内依然会导致蝙蝠的死亡,蝙蝠有个什么特性?蝙蝠是群居的,洞穴里面蝙蝠数量是非常多、非常密集的,群居有什么好处?有利于自然淘汰,群居的好处一是繁殖快,二是有便于病原体的传播,病原体传播以后,那些不能够经受病毒攻击的个体就会被淘汰,而那些频繁的繁殖,特别能够适应,特别强的个体就会存活,这样越强就越来越强,所以群居的特性就决定了蝙蝠成为病毒库。也就是说机体免疫系统是造成病毒进化或者病毒变异的一个重要压力。

   

Q7:有关未来疫苗研发,疫苗研发出来以后都有哪些人应该应用这些疫苗?现在已经有一些无症状携带者,这些人是否需要接种疫苗呢?

A:新冠肺炎的疫苗研发现在是一个热点,也是全世界各国政府都致力于解决的一个问题,正如我前面所提到的,疫苗的研发并非一蹴而就,并非因为我们急需我们人类有这种需求就一定会成功,所以对这个问题我们要有科学的态度。第二,疫苗的研发即使成功了,对于哪些人应该接种?应该科学看待。首先高危人群应该进行接种,我们就事论事针对新冠病毒感染的所谓高危人群已经证实就是高龄人群、合并基础病感染的人群,比如他有糖尿病、风湿病,这些有基础病的人群,年龄超过50岁以上的人,还有合并酗酒、抽烟等其他一些因素,这些人也属于易感者,应该加强或者重点给予接种。还有一些特殊性的,当出现自然灾害的时候,一些特殊的地区、特殊的人群,救灾队伍、医务工作者,可能要优先接种。是不是一定是全民接种?还有待全面观察。为什么这么说呢,迄今为止新冠病毒感染疫情的发展我们还并不清楚,它究竟在全球能累及多少人感染。感染过以后这些个体产生的抗体有没有持久性的保护作用?这都是决定今后免疫策略的重要因素。


我们知道欧洲国家,英国、北欧国家提出群体免疫的概念,对于群体免疫概念科学界也好、大众也好有很多争议。不管怎么说,如果一个群体中间大多数人都已经有了这种抗体,有了针对某种病原体的抗体,这种病原体在这个群体中发生流行的可能性就大大降低,这是群体免疫的基本理论依据。但是针对新冠病毒这种特殊病毒,群体免疫能否起到作用,或者特定政府、特定国家能否采用这种策略,不能一概而论。因此我认为关于今后疫苗成功以后哪些人可以接种或者优先接种,还是值得进一步探索的。但是前面讲到的高危人群,医务工作者应该是优先考虑的。


此外无症状感染者,现在各国都在进行随访研究,现在还没有依据说明无症状感染者身体产生的免疫应答具有足够的保护力,现在无法把这些无症状感染者,已经产生抗体的患者拿来做医学研究,再次攻击或者让他感染病毒这是非人道的,不符合医学伦理。但是这又是非常现实的问题,只有这样才能更好的证实所谓的无症状感染者身体产生了免疫应答,这些抗体是不是可以阻止他再次感染。不能做人体实验只能做动物实验,现在很多人在用动物模型做这方面研究,期待他们的结果能够给我们带来一些建议。

   

Q8:新冠重症病人外周血淋巴细胞显著减少的原因是什么?病人有骨髓穿刺的研究吗?

A:这是目前为止我们看到的一个临床现象,对背后的机制还缺乏系统研究。就我个人的体会和认识,淋巴细胞的降低确实有它的特殊性。为什么这样讲?因为我们知道急性病毒感染过程中,外周血的淋巴细胞或者血细胞的变化是差异很大的。牛教授和我一样都是几十年的传染病的医生,我们接触很多传染病,且不说慢性感染的病毒病就说急性病,我们熟知的流行性出血热,外周血中我们发现它淋巴细胞不一定降低反而增高,甚至出现异型的淋巴细胞。也可以在其他病毒感染中发现,实际上多数病毒感染过程中,它的中性粒细胞不高,淋巴细胞是增高的,所以在急性病毒感染过程中间,T淋巴细胞降低确实有特殊意义,背后机制是什么呢?可能有两个方面的因素:


第一,这个病毒对T淋巴细胞具有一定的侵袭性,会不会直接导致被病毒感染细胞的损伤或者病毒感染介导的针对T淋巴细胞的攻击造成间接损伤,对于这个问题因为李教授本身是做细胞受体的,我们知道ACE2受体在身体里,包括外周血的很多细胞都有,迄今为止并没有证据说T淋巴细胞是病毒感染的靶细胞,但会不会由于不明的机制导致直接的损伤呢?这有待进一步的证实,期待李教授给我们更多的实验依据或者做这方面的研究。


第二,这种减少可能实际上是一个免疫介导T淋巴细胞功能的调节或者T细胞功能的耗竭或者T细胞的损伤。为什么这样说?我们需要回顾一下在急性病毒或者病毒感染过程,T淋巴细胞从接受抗原刺激到它激活、活化,发挥功能一直到出现凋亡、坏死或者被清除,实际上是一个自然过程,这是T淋巴细胞作为一个防御部队它扮演的壮烈的举动,也就是牺牲自我来拯救个体,这是一个自然过程,任何一个T淋巴细胞被激活以后不会永远生存下去,它自然会被凋亡,激活的越多越快它的凋亡一定是伴随的。我们前面看到的有限的资料,新冠病毒肺炎外周血淋巴细胞的激活,以及激活表面的标志物的表现,包括我们自己和德国合作伙伴现在所做的工作,我们发现不光是活化表型是高度表达,还有白介素6的表达,而且随着疾病的进展,它的PD1也就是一个负调控分子也在表达,我们也知道这些分子表达就是T淋巴细胞从活化向凋亡、向清除的一个过程。当然,T淋巴细胞功能我不认为它是耗竭的过程,但是最起码是导致大量细胞被活化,最终由于活化细胞发生凋亡而导致细胞数量降低,但是这个数量降低并不是不可逆转的,因为体内的骨髓还在不断地造血,不断地供应新生的T淋巴细胞。所以前面动态研究图可以看到,T淋巴细胞的早期是下降,尤其是重症患者下降的非常明显,随着疾病的恢复,T淋巴细胞的数量在增加,也就说明了T淋巴细胞数量的减少和疾病的病程密切相关。因此病理的应答是非常自然的,机体免疫应答参与战斗有自我牺牲这样一个过程造成的,但是这个结局是肯定的,并非不可逆转,只有死亡的患者才是不可逆的。这是我个人的不成熟的想法和见解。

   

Q9:中国有一些研究机构研究的传统疫苗和美国的Modona公司研究的mRNA疫苗,这两个有什么区别?

A:现在国内的疫苗研发用五种不同的技术路线,国外的研发也有不同的路线。经典的疫苗研发是利用活病毒来做的,疫苗无外乎就是利用病毒本身,完整病毒或者病毒产生的抗原来刺激机体产生免疫应答,希望这种免疫应答具有保护性。保护性就是指当再遇到这个病毒以后这个免疫应答可以清除病毒不造成感染,这就是疫苗的功能。在选择抗原或者选择什么作为免疫原呢?既往是最原始的方法,也就是用完整的活病毒,因为完整的病毒它的各种蛋白、各种抗原都是完整的。我们知道病毒虽然是非常简单的生物,但是它的抗原却是非常复杂的。新冠病毒有核心抗原、有表面蛋白抗原,表面蛋白抗原也有不同的类型,这种情况下要做单一抗原的话可能会丢了西瓜捡芝麻,没有选择到恰当抗原。因此使用完整病毒是最保险的一种方法。


但问题是活病毒具有致病性,谁敢接种活病毒呢。因此退而求其次,人们发现体外培养病毒过程中,如果加入一些化学物质或者改变培养的温度,使得这个病毒自身发生变异,使得它的致病力降低,但是它又有一定的繁殖力,也就是它仍然是活的,仍然可以繁殖,仍然可以感染,但是它没有致病性,我们称作灭活疫苗,这是我们现在在实践中广泛应用的。这个疫苗的好处就是非常有效,防疫功能很好,最大问题是产量有限,因为要培养灭活病毒。更重要的是灭活病毒我们只能说在一定时间内没有致病性的,但随着病毒的繁殖传代,可能出现我们称作的返祖现象,这个病毒有可能再恢复活性,那就很危险了。当出现了返祖,这个疫苗又变成了可以攻击人的病毒,好事变坏事了。所以灭活疫苗有它的优点也有不足。


基于这种考虑,随着分子技术的进展,人们使用了另外一种方法,一种就是用抗原,把病毒抗原分离出来,直接使用天然抗原。最典型的是乙肝疫苗,最早直接从表面抗原阳性的患者血清中分离出来小的病毒抗原,非常有效,它本身不是病毒,没有病毒复制的基因,但它是病毒抗原。这当然好,但不是所有病毒都能够这样做。另外基于这样的实践人们发现可以用基因重组技术人工合成病毒的抗原,我们叫基因重组蛋白,基因重组蛋白大量被用于疫苗研发,包括乙肝疫苗。后来,来源病人血的血源性的乙肝疫苗,由于受生物安全性的顾虑影响,现在已经不用了。而是使用重组技术产生的乙肝疫苗,它就没有血源性性感染其他病毒的风险,但产量很高,价格很低,所以重组技术也在用。

但这里面存在一个问题,并不是所有病毒都可以这样做。因为能够有效诱导机体免疫应答的抗原不仅仅需要正确的核苷酸序列、正确的氨基酸序列,甚至需要正确的空间结构。也就是说当你的“拳头”是一个正确的抗原结构的时候,虽然它本质是一只“手”,当拳起来的时候是“抗原”,但是手伸开时候虽然仍然是“手”,但“抗原”的结构发生了改变,抗体不能识别。要是把“手”拿来做免疫原诱生抗体,你想去中和“拳头”,虽然同样是手,但是是不可能的,这是结构生物学的问题。所以基因重组技术,包括人工合成多肽技术都很有用,但是并不是放之四海而皆准的都可以使用的普遍疫苗研发技术。


基于这样的考虑,随着人们对RNA结构的认识,以及体外合成RNA技术的进展,现在出现了mRNA即信使RNA免疫技术。mRNA本身是病毒遗传信息结构,它本身是核酸,进入体内以后,通过一定合理恰当的载体进入了细胞里以后,可以指导合成蛋白质,而这种指导合成蛋白质在体内经过一定的装配能够形成正确的蛋白质结构,所以这时候形成的不是完整的病毒,而是完整的符合天然结构的抗原,可以用于疫苗研发。另一个好处mRNA可以大量合成,现在可以进行工业化的生产,而且它的生物安全性比较好。现在美国公司还有德国的公司在开展mRNA为骨干技术的疫苗研发,尤其是他们在mRNA疫苗的输送体系方面有自己独到的技术,也就是怎么更有效地把mRNA输送到体内细胞里,因为mRNA是很容易被核酸酶所降解。这是一个技术问题,他们有这方面的技术,他们可能会在新冠病毒疫苗研发上取得更多更好的结果。

   

Q10:武汉两个重症病人治疗以后皮肤都变黑了,能给我们介绍一下情况吗?

A:这是重症病人,皮肤变黑,什么原因,很多同行在网上都作了介绍。当然不同的疾病、不同的患者,皮肤颜色的变化是和疾病的发生发展有密切关系。对于肝病来讲,根据患者的面色我们就能判断患者是不是得了什么病。中医讲究望闻问切,西医也认为问诊和望诊非常重要,其中就包括看皮肤颜色。我对这两个患者有所了解,但毕竟不是我自己管的,他们的临床用药细节我不是特别了解。我想可能有两个因素:


第一,长时间缺氧,这是他们重症患者都上了ECMO,所谓人工肺,是因为在气管插管,高流量给氧以后治疗效果仍然不佳,不能维持有效的养分,所以在这种情况不得不上了ECMO。上了ECMO以后,整个过程在肺里面,我们知道新冠病毒感染以后,最主要的病理生理机制是肺部的氧流量和肺部微循环的血量之间的平衡,形成的比例失衡了,不能有效的发生氧气交换,即使氧含量很高但不能有效交换,血氧分压降低,这时候对所有细胞来讲是一种缺氧状态,缺氧状态就会出现应激状态,缺氧会造成很多细胞的病理生理状态,包括死亡。毫无疑问,我觉得缺氧可能是因素之一。


第二,药物。药物影响可能有,和皮肤的色素沉着有关系,糖皮质激素大剂量的长时间使用,是可以造成从躯体形态到皮肤结构,到毛发颜色发生改变的诱因之一,当然这个患者是不是这样,刚才讲他的具体用药我不了解,这仅仅是我个人的猜测,是不是有其他的药物因素我也不知道。重症患者往往有很多并发症,合并用药很常见,合并用药非常多,这种情况药物的相互作用,包括药物导致其他药物代谢发生改变,药物浓度改变最终形成综合作用导致色素沉着。当然我相信这种色素沉着不是永久性的,随着疾病健康的恢复也会恢复正常,这是我个人见解,不一定对。

    

牛俊奇:还有很多问题想要请教杨教授,由于时间我们今天的讨论就到这里。特别感谢杨教授给我们作出的精彩报告,再次感谢杨教授和他的团队,武汉的医生为中国人民、为中国人民抗击新冠肺炎的流行做出的勇敢的非凡的贡献,谢谢!


杨东亮:谢谢牛教授,谢谢未来论坛,谢谢全国各行各业的同道们的大力支持,只要我们共同携手,我们战胜新冠肺炎应该是可以预计、可以实现的。


牛俊奇:谢谢未来论坛给我们提供这样一个很好的机会,谢谢大家!今天的讲座到此结束!

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