JCH：布-加综合征模型的构建及进展

布-加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是各种原因引起的肝静脉流出道梗阻，主要表现为门静脉高压和（或）下腔静脉高压两大症候群［1-2］。过去的几十年中，人们在BCS的治疗上取得了巨大进展，然而，在其病因、发病机制、个体化治疗以及预后评估等方面仍存在许多争议［3-4］。借助模型模拟疾病的病理生理过程，进而研究其发病机制、评估其治疗方法等已成为医学科研的重要手段［1-5］。本文就BCS模型的构建方法、各自优劣特点以及模型选择等方面进行简要综述。

1  BCS的治疗

西方国家的BCS主要由肝静脉血栓形成引起，与骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿等使血液呈高凝状态的因素紧密相关［6-7］，而亚洲约80%的BCS是由下腔静脉隔膜形成或节段性梗阻导致，抗凝治疗往往无效［2］。早期多以外科手术治疗为主，随着介入治疗技术的进步［8］，目前经皮腔内血管成形术和血管内支架植入术已成为临床上多数BCS首选的治疗手段［9-10］。对于肝静脉部分或广泛阻塞的BCS患者，经颈静脉肝内门体分流术可以快速、有效地建立肝内门静脉与肝静脉之间的血流通路，已成为该型BCS的主要治疗方式［2,11］。外科手术在BCS的治疗中曾一度占据主导地位，对于下腔静脉局部钙化、肝静脉广泛闭塞及分流通道不易建立的患者，其仍具有明显优势［10］。

近十年来，BCS的治疗得到了快速发展，但对于部分疑难和反复复发者，临床治疗仍面临挑战［4］。新近的研究［12-13］提出了BCS治疗适应证的问题，提示该病的治疗策略仍不明确。但目前有关BCS的研究多侧重于临床诊治策略方面，针对其病因和发病机制的研究很少，且大多数是对西方BCS易栓因素的探讨，有关亚洲BCS隔膜或节段性梗阻形成机制的研究极少［14］。

2  目前常见的BCS模型

多年来，人们为揭示BCS的病因和发病机制构建了多种实验模型，其中猴模型报道最早，但由于动物来源受到限制，未得到广泛推广［15］。目前使用最多的是大鼠模型和犬模型，近年来也有成功制备小鼠模型的报道［16-22］。此外，最近还有学者［23-24］提出了BCS的计算机血流动力学模型和电气模型。尽管已有模型均未能完全复现人类BCS的所有特点，但这些模型仍可对BCS某一病理生理机制的探索提供有效的实验体系，具体见表1。

2.1  猴模型

1977年，美国Maguire教授等［15］利用介入方法，自恒河猴股静脉穿刺置入导丝，引导导管至肝静脉内，并注射医用黏合剂，使其与血液接触后黏附并阻塞近心端肝静脉，成功制备了猴BCS模型。Maguire等利用该模型观察了不同肝静脉阻塞后的血管造影结果，发现当单个肝叶静脉阻塞时，流入的门静脉血流减少，但其动脉血流可能增加；而当一侧肝叶萎缩时，进入未阻塞肝叶的门静脉血流增多，造成其代偿性肥大。

BCS猴模型的成功构建证实了血管造影对BCS的诊断有重要价值，并对临床上BCS的鉴别和诊断的进步起到了积极的推动作用。猴模型属于大动物模型，其解剖结构更接近于人类，理论上适用于模拟BCS的病理生理进程进而探究其病因和发病机制，评估其治疗方法等方面；但受限于其获取途径、成本及伦理等因素，未得到广泛应用。

2.2  犬模型

白殿卿等［16］率先尝试开腹结扎犬肝静脉，发现在形成门静脉高压后, 扩血管的前列环素和缩血管的血栓素分泌均增加，推测肝硬化时由于门体分流, 部分有毒物质经肝脏清除减少，刺激血管内皮细胞合成前列腺素增加，导致血管扩张，从而进一步造成血流动力学和体液因子的变化，成功建立了犬BCS模型。该模型平均在术后7 d即可出现腹水，造模速度快，腹水症状典型，适用于BCS腹水产生机制方面的研究；但开放手术对犬的应激刺激过大，且肝静脉的缩窄尺度不易把握，需要研究者具备娴熟的手术操作技巧。

王春喜等［17］在X光机监视下，利用介入技术将光纤导丝分别放入犬肝左静脉和肝右静脉，并用激光光凝主干肝静脉，实验组犬于5个月后出现严重肝硬化、腹水、门静脉高压等表现，构建出了肝静脉阻塞型BCS模型。利用激光破坏肝静脉内膜，通过血栓形成、机化等使肝静脉闭塞或严重狭窄，高度模拟了人类肝静脉阻塞型BCS的病理生理过程，且具备操作简单、 创伤小等优点；但其对设备要求极高，且实验组犬仅有20%出现腹水、严重肝硬化，40%出现食管胃底静脉曲张等BCS典型表现，造模成功率低。

Chen等［18］经犬股静脉穿刺，在血管造影引导下，将带孔的橡胶隔膜支架植入到下腔静脉内，实验组于术后1个月出现肝脾大、腹壁静脉曲张、食管胃底静脉曲张等BCS典型表现，从而成功制备了BCS模型。该模型对犬的应激损伤小，且更符合亚洲BCS的病理生理特点；但所用隔膜支架需根据每只犬的下腔静脉解剖特点特制而成，对实验设备及操作者技术的要求也更加严格。

Shen等［19］在DSA引导下，从犬颈外静脉入路，将球囊导管置入靶肝静脉后充气，阻塞血流后注射硬化剂，实验组犬在术后4~6周出现严重肝损伤，于术后8周恢复正常；在术后4~8周大多数出现了典型的腹水症状；门静脉压力于术后4~6周升至最高，并于6~8周开始下降，制成了犬BCS模型。该模型可靠、重现性好，适用于BCS血管生成方面的研究；然而其虽阻断了肝左、肝中静脉主干，但未观察可能形成代偿功能的剩余肝静脉的阻塞情况，同时也缺乏血流动力学方面的研究。

2.3  大鼠模型

荷兰 Murad教授等［20］开腹结扎雄性成年SD大鼠下腔静脉，实验组大鼠于术后2 d便出现肝淤血和肝肿大，术后6周门静脉分支数目显著减少，并出现了肝纤维化等BCS症状，制成了大鼠BCS模型。之后，李健等［5］和Cheng等［21］分别用相似的方法制备了该模型，并用于后续的基础和临床研究。

应用下腔静脉缩窄法建立大鼠BCS模型，实验动物成本低，实验方法简单易行，并能较好地模拟急性、亚急性BCS的病理生理过程，总体能满足BCS基础研究需要，推荐应用于急性、亚急性BCS发病机制方面的研究；但大鼠体质量较小，需要操作者具备娴熟的手术技巧，实验组存活率在81.5%~92%［5,20-21］。

2.4  小鼠模型

高兵等［22］新近选用成年雄性KM小鼠，部分结扎其肝上段下腔静脉，实验组小鼠术后2周出现了食欲差、腹水等表现；血清ALT、AST等均较对照组升高，提示出现了淤血性肝损伤；在病理上，实验组小鼠肝小叶中央静脉及肝窦扩张、肝索排列紊乱，成功构建了小鼠急性BCS模型。

小鼠成本更低且造模速度快，2周即出现显著腹水；但由于小鼠体质量过小，操作难度极大，实验组当天死亡率高达30%，模型相对不稳定，与其他模型相比不具备显著优势。

2.5  CFD模型

得益于现代医疗与工程思维的交叉、融合与渗透，近几年，CFD在脑动脉瘤、动脉粥样硬化及其他血管疾病中已经广泛应用［25-26］。在此基础上，Cheng等［23］通过设计BCS的CFD模型，发现随着隔膜形成的进展，下腔静脉的血流速度以及血管壁的剪切力均有改变，提示在BCS的发生发展中血流动力学可能发挥着极大作用。CFD模型能较好地模拟BCS血流动力学的变化，但不能体现其病理进展过程，不宜单独应用于BCS的研究，建议与其他模型结合应用。

2.6  电气模型

法国Cazals-Hatem教授等［27］较早地研究了BCS血流动力学变化与患者预后的关系，然而，很少有研究定量探讨BCS肝脏循环的变化。在此背景下，新西兰Ho教授等［24］建立了BCS肝脏循环的电气模型，在肝右静脉阻塞型BCS电气模型中，观察到随着肝右静脉的阻塞，肝右动脉流量增加，验证了肝动脉缓冲效应，同时，由于右侧门静脉血流减少，左侧门静脉血流增加，但门静脉总流量仍会减少，作者猜测可能由于较小的血管床中存在较大的阻力。

电气模型可以模拟急性BCS患者肝脏循环的血流情况，充分考虑了肝动脉缓冲效应，并可捕捉到BCS模型肝脏循环的细微变化；然而，其无法模拟亚洲国家更易出现的下腔静脉阻塞型BCS患者肝脏循环的变化，也忽略了慢性BCS患者侧支循环的代偿作用，而且与临床上多普勒超声结果并不十分吻合，现阶段并不十分适用于BCS的临床研究［28］。

3  现有BCS模型的不足

值得指出的是，大多数的BCS起病隐匿，进展缓慢，极少数呈现急性发病进程［3］。然而，当前成功构建的BCS模型都是急性、亚急性模型，它们虽部分模拟了急性、亚急性BCS的病理生理改变，但无法解释临床上更多见的慢性BCS的发病机制，其数年乃至数十年的病史呈现肝淤血-肝纤维化-肝硬化-肝癌的动态演变特征。此外，长期的肝后性门静脉高压会促使胸腹腔呈现广泛的侧支循环网络，这对构建更符合慢性BCS病理生理过程的实验模型提出了新的挑战。

目前人们使用最广泛的莫过于开腹结扎大鼠下腔静脉所制备的急性BCS模型，其实验动物廉价易得，操作简便且建模周期短；但其属于小动物模型，大鼠生命力相对弱，手术耐受性较差，术后评估易出现偏差。此外，大鼠肝脏再生能力强且没有胆囊，生理及解剖结构的差异使其无法较好地模拟人类BCS的病理生理进程，可能会降低模型的实用价值。

4  总结和展望

综上所述，实验模型是研究BCS病因、发病机制和个体化治疗等的基础，不同类型BCS模型的构建方法和用途大相径庭，因此生命力较强、手术耐受，选择合适的实验模型对于BCS的研究尤为重要。综合分析各种BCS模型，犬因具备性好以及模型拟人度高等优势，更加适用于BCS的基础及临床研究。然而，现有的BCS模型与人们的预期目标仍存在较大差距，在未来构建更符合国内BCS患者病理生理过程的模型将更有利于揭示BCS发生发展的确切机制，为BCS的精准治疗提供更有价值的实验依据。

过去的20年中，在肝脏病专家、放射科专家、外科医生等共同努力下，成功构建了多种BCS模型，对人们研究BCS的病因和发病机制起到了积极的推动作用，特别是近两年提出的CFD模型和电气模型，将现代计算机科学进展应用于BCS的机制研究，对阐明BCS患者体内血流动力学和肝脏循环的变化具有重要作用。随着医工交叉的深度融合和血管介入技术的迅猛发展，未来更符合人类BCS病理生理特点、术后更易观察和评价的慢性BCS大动物模型将为BCS的研究带来新的突破。

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引证本文：王立博, 孙玉岭. 布-加综合征模型的构建及进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(4): 908-911.本文编辑：林姣 公众号编辑：  邢翔宇

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