三阴性乳腺癌还能“量身定治”?新研究告诉你,这不是梦!

2020
05/09

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汉鼎好医友
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三阴性乳腺癌是所有乳腺癌类型当中最为凶险的一类。

近期,宾夕法尼亚大学的研究人员在《自然细胞生物学》发表一篇报告显示,在信号通路ELF5蛋白水平较低的情况下,通过阻断干扰素-γ信号的传导可以更好地靶向治疗三阴性乳腺癌(TNBC)患者。

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绿色标记的是带有ELF5蛋白的细胞

乳腺癌是广大女性的“红颜杀手”,而其中的三阴性乳腺癌可以称得上是“高段位癌”。它是一类雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体表达均为阴性的乳腺癌。其异质性强,具有侵袭性强、转移快、及病死率高的特点,是乳腺癌中预后最差的亚型。

近些年来,随着免疫疗法的深入研究,越来越多的患者受益于该疗法。但对于三阴性乳腺癌患者来说,真正受益的只有不到20%。

既然80%的患者都对免疫疗法产生不了积极的反应,那有没有别的信号通路可以辅助靶向治疗三阴性乳腺癌呢?

治疗新思路:ELF5蛋白

ELF5通过调节细胞内不同信号通路来影响细胞的增殖、生长及分化等过程,在乳腺发育以及乳腺肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。

早在2012年,宾夕法尼亚大学的查克拉巴蒂(Chakrabarti)及其团队就在《自然细胞生物学》上发表报告称,ELF5蛋白可以抑制使乳腺癌扩散的关键转变。

不过,早期的研究并没有特别关注到TNBC,部分原因是科学家缺乏有效的小鼠模型。但在随后的时间里,研究团队已经开发出了TNBC的临床小鼠模型,并且发现,当这些TNBC小鼠的肿瘤丧失ELF5蛋白的功能时,它们的病程与人类患者的病程更加相似。

利用这种可以模仿人类疾病关键特征的小鼠疾病模型,科研人员发现失去ELF5蛋白的活性会促进另一种蛋白——干扰素-γ受体1的活性。

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一般来说,在对抗癌症方面干扰素γ具有保护作用,并且还会作为某些癌症患者的治疗方法。虽然它在一些癌症类型中效果很好,但对于三阴性乳腺癌的特定亚型并不适用,相反,阻断干扰素γ可能是治疗TNBC患者的最佳策略。

因为稳定的干扰素-γ受体1会导致激活的干扰素-γ信号转导,继而导致肿瘤侵袭和扩散增加,这可以通过阻断干扰素γ信号传导的疗法来缓解。

阻断干扰素γ

为了阐明导致TNBC形成的分子机制,研究人员通过检测缺失ELF5蛋白的TNBC小鼠肿瘤细胞中表达的RNA发现:干扰素-γ通路活性的增加是因为该蛋白受体表达的增加所致。

这种缺失也导致嗜中性粒细胞(一种具有免疫抑制功能的免疫细胞)的积累。而相比之下,保留了ELF5的正常乳腺细胞,干扰素γ信号传导水平反而较低。

研究人员使用抗干扰素γ受体1的抗体或通过基因控制肿瘤细胞中表达较低水平的干扰素γ受体来阻断信号传导,可使肿瘤生长和扩散变得更加缓慢。

最后,为了确定小鼠模型中的这些发现是否可能与人类有关,研究小组采集了来自患者的遗传和蛋白质数据,以确定其ELF5和干扰素γ受体表达水平。

结果显示,ELF5较低、受体水平较高的患者病情会更差,癌症扩散的也会更快!

研究者表示,“当我们治疗病人时,需要更有针对性的个性化治疗,如果患者的ELF5水平较低,那么她们除了接受免疫治疗外,还应该接受干扰素-γ信号阻断治疗。”

未来,研究人员将更深入地研究三阴性乳腺癌的免疫学机制,以及不同的免疫细胞在推动癌症转移和侵袭中的作用。此外,他们还想探究在TNBC中关于干扰素-γ信号的新发现是否适用于其他肿瘤,如肾癌和卵巢癌。

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