MET exon14突变型肺癌患者MET抑制剂耐药机制探索

研究点评 MET外显子14跳切突变作为肺癌靶向治疗研究界冉冉升起的新星被证实是非小细胞肺癌的一种驱动基因，基于高加索人群的报道， 肺腺癌中发生率约3%-4% 。我们已经知道MET-TKI对MET 14跳切突变患者产生良好的疗效反应，相关的研究也在如火如荼的进行。例如众所周知的克唑替尼，有效率可达44%。当然还包括Capmatinib、Ensartinib和沃利替尼等靶向药物。但是正如EGFR通路、ALK通路一样，最终接受治疗的患者因基因扩增、继发性点突变、旁路激活以及病理类型的转变等情况存在都会产生获得性耐药，同样地，原发性耐药也是任何治疗都会存在的难题。那么机制究竟如何，也是研究者们一直不断探索的方向，只有搞清楚耐药机制，才能对下一步治疗有针对性的方向。 

目前已有的一些耐药机制的探索，但大都为个案报道。 Ou等报道了1例初治时MET 14外显子D1010H突变（丰度44%）伴有低丰度MET 14外显子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治疗13个月疾病进展，此时再次检测发现D1010H突变丰度仅为11%，而Y1230突变丰度达3%。而另1例MET 14外显子D1010H突变的肺鳞癌伴有多发骨转移和肝转移患者，接受克唑替尼治疗后，疾病部分缓解达8个月。后续出现新的肝转移灶，取肝脏新生结节活检经检测为MET基因二次突变（D1228突变）。另外，Jin等报道了一例MET 外显子14 c.3082-3082+15del 16突变同时伴有MET 外显子5的C526F突变晚期肺腺癌老年患者在接受过克唑替尼（7个月）和卡博替尼（1个月）治疗后，再次NGS提示MET外显子19的D1246N突变和MET外显子14的c.3081-3082+14缺失突变。

从这些案例可以看出对于克唑替尼治疗后，耐药机制以突变丰度的下降和MET突变位点的改变为主。 而 此次ASCO这篇研究从不同的角度为我们进一步揭开了MET外显子14突变患者耐药机制的神秘面纱 。该研究采用了靶向质谱分析（ Nantomics ）和 DNA （包括 MSK-IMPACT ） / 基于 RNA （ MSK-Fusion ）的新一代测序（ NGS ）分析。首先，可以在肿瘤组织中检测 MET 水平，发现能检测到 MET 水平的患者疗效明显优于无法检测到 MET 水平的患者，这可能提示我们对于初治患者可以通过检测 MET 水平来预测疗效，与原发性耐药有一定相关性。

此外， TKI治疗前KRAS / NF1 / RASA1突变的患者有效率偏低为0，提示这也与原发性耐药有关 。同样地，初始患者的 KRAS 表达水平亦是如此， KRAS≥700amol/μg 中的 ORR  是 0% 。所以这就提示我们， MET 外显子 14 突变患者对 MET-TKI 的疗效受到这三者水平的影响。 另外，对于获得性耐药的进一步分析，根据治疗前后样本进行对比，发现的 与靶向通路相关的 获得性耐药机制是MET D1228N和HGF扩增 。而 HGF 扩增此前未被报道过，可能是一种新的耐药机制。

潜在的 非靶通路的获得性耐药机制包括KRAS G13V，RASA1 S742 *，MDM2扩增和EGFR扩增 ，也就是与 RAS / MDM2 / EGFR 途径激活介导相关。 此研究利用不同于以往的二代测序方法，采用质谱分析与二代测序结合的方法，同时分析了原发性耐药机制和获得性耐药机制，发现了除以往报道的 MET 这条通路为主的改变，还提出了新的以旁路为主耐药机制，使我们眼前一亮。 

虽然看似我们已经对 MET 14 外显子突变的原发耐药和获得性耐药机制有了些许了解，但事实上，我们依然有很长的路要走，需要在更多的患者中验证这些机制的存在，结合新的检测技术，发现更多其他的耐药机制。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索，未来我们需要更加全面深入的了解 MET 耐药机制，不同的 MET-TKI 治疗的疗效和耐药机制必然也会不同，也值得在不同方向展开研究。最终，根据耐药机制的不同，优化后续治疗，使更多的患者获益。

References

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