医学检验中心王瑜敏：聊聊肿瘤标志物那些事儿

2020-04-30 温医一院

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什么是肿瘤标志物？它的意义何在？我们平时存在哪些认识误区呢？

在肿瘤标志物检验的日常工作中，经常会碰到以下问题：

1. 在一些健康人的体检中，经常筛查出CEA轻度升高，结果体检者上网一查CEA：发现CEA是一种肿瘤标志物，与胰腺癌、胆管癌、胃癌、肺癌等相关，以为得了癌症，反复到医院检查肿瘤标志物，更有甚者到医院查CT，MRI乃至PET-CT，心理压力很大。

2. 一些非癌症疾病入院或门诊就诊的病人，在常规筛查中发现肿瘤标志物升高与临床疾病不符，这样的检验结果是不是有问题？

3. 一些已诊断为癌症的患者，治疗过程中在不同医院检测肿瘤标志物，发现结果差异比较大，哪个医院的结果更准确呢？

今天，我们一起来详细解读一下什么是肿瘤标志物？它的意义何在？我们平时存在哪些认识误区呢？有哪些因素可能会影响到肿瘤标志物的检测呢？

肿瘤标志物定义及意义

肿瘤标志物是指在恶性肿瘤的发生和发展过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成、分泌或是机体对肿瘤反应而产生的一类物质，这些标志物的升高反映肿瘤存在和生长。

肿瘤标志物的临床意义：①大部分肿瘤标志物出现早于临床症状，常用于肿瘤的筛查，特别是高危人群的筛查非常有意义，如某些肿瘤高发地区及有肿瘤家族史的人群进行筛查；②肿瘤的预后判断，许多肿瘤标志物与癌症的恶性程度、发展、转归和转移等有较好相关性。③肿瘤的疗效监测，这个肿瘤标志物最重要的临床价值，临床上需要多次检测肿瘤标志物来进行动态监测和分析。

目前对肿瘤标志物认识存在的误区

肿瘤标志物的检测有助于肿瘤的早期诊断?

到目前为止，现有临床应用的肿瘤标志物中除了AFP有助于原发性肝癌的早期诊断，PSA、F-PSA及其比值有助于前列腺癌的早期诊断，其他肿瘤标志物的检测对于肿瘤的早期诊断并不具有很大的意义。肿瘤的早期诊断更多的需要结合患者的病史、症状体征、影像学检查等手段来综合分析，最后的明确诊断则需要依靠病理检查。

肿瘤标志物正常是不是可以排除相关肿瘤？

虽然大多数肿瘤标志物的检测对于肿瘤的早期诊断并不具有很大意义，但是肿瘤标志物的阴性也就不能完全排除相关肿瘤。如一位患者在体检时CT发现结肠部分有肿块，但检测血清肿瘤标志物CEA，CA199均为正常，术后病理显示为结肠癌中晚期。即使像AFP这种对原发性肝癌的早期诊断具有相当意义的肿瘤标志物，其阳性率也仅达到79%～90%，(AFP诊断原发性肝癌的阳性阈值为＞400ng/ml)。

肿瘤标志物异常就可以诊断相关肿瘤？

很多良性疾病都可以导致相应的肿瘤标志物出现异常，如子宫内膜异位症、卵巢囊肿可导致CA125升高，良性乳腺疾病、卵巢疾病可以有CA153升高；慢性胰腺炎，胆囊炎和肝硬化等出现CA199低浓度增高、一过性增高；吸烟者中约有30%人CEA大于5μg/L（正常人低于5μg/L）。故对于肿瘤标志物初次检验结果阳性而未见任何异常的体检人群，建议定期（1-3个月）复查，若复查结果为阴性或持续下降到正常，可能为良性疾病引起的一过性升高。若连续三次检查呈现持续阳性或呈持续升高趋势，应引起高度重视，需再次详细询问病史及体格检查、影像学检查。若持续阳性而一时查不出阳性体征者，建议继续定期跟踪复查。

联合检测多种肿瘤标志物的诊断效率最高？

联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率，如肺癌的首选肿瘤标志物为CEA、NSE、CY211，补充肿瘤标志物为SCCA、TPA，以及促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素等；肝癌的首选肿瘤标志物为AFP，补充肿瘤标志物为CEA，以及碱性磷酸酶(ALP)、r-谷氨酰转移酶(GGT)等。但部分肿瘤标志物之间的相关性极高，如CA199和CA50，这时就可以选用一些灵敏度更高的肿瘤标志物。目前肿瘤标志物联合检测原则为：肿瘤标志物指标必须经科学分析、严格筛选，合理选择2～3项灵敏性高和特异性能相对较好的肿瘤标志物进行联合检测，而不是全部都做，造成不必要的负担。

肿瘤标志物检测的影响因素

1. 受标本采集、保存因素的影响：溶血样本NSE结果明显升高。肿瘤标志物血液标本采集后，应及时离心，保存于4℃冰箱中，24小时内进行检测；如需在2至3个月内检测，则应-20℃保存，以防反复冻融等等。

2. 各种物理检查及侵入性操作的影响：如前列腺按摩、穿刺、导尿、射精和直肠镜检测后，PSA、PAP会升高；气管插管，气道损伤等导致CYFRA21-1明显升高。

3. 药物的影响：临床药物导致肿瘤标志物的异常比较多见的是CA724，例如非甾体抗炎药、糖皮质激素或奥美拉唑、抗痛风药物及心包渗出患者使用布洛芬的治疗，另外使用保健品螺旋藻、金蝉花和灵芝孢子粉等均会出现CA724假性升高。临床肿瘤标志物检验工作中遇到一例肾内科住院的慢性肾功能不全合并痛风患者（下图所示），仅隔2天时间，CA724 从11.50U/ml快速升高到>300U/ml，通过检查胃镜，肠镜和影像学等均无发现肿瘤的迹象，后来怀疑可能是药物原因，结合用药情况及查询文献后发现治疗痛风药物秋水仙碱可导致CA724明显升高。另一个88岁心房颤动的男性患者，血清异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）升高，AFP、CEA、CA72-4、CA19-9、CA153、CA125均正常，MR显示肝部未见占位性病变，后来才发现由于该患者一直使用抗凝药物华法林，作为一种维生素K拮抗剂，华法林会阻碍维生素K氧化还原循环，导致PIVKA-II升高。故对于有使用这些相关药物患者，临床医生务必注意下相关肿瘤标志物变化，必要时停药后再重新检测排除药物导致假性升高。

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4. 自身状况生物学及疾病因素：女性月经和孕期CA125、CA153、CA199升高，孕期AFP明显升高。另外临床上多种非癌疾病（如下表所示），最常见是肝肾相关疾病等，会导致多种肿瘤标志物的不同程度地升高，需要引起临床医生的高度重视。

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5. 检测方法和试剂：由于目前肿瘤标志物的国际标准化尚未统一，不同医院使用不同方法、不同试剂检测同一项标志物时，其结果可能出现差异；试剂采用不同的抗体标记、不同的定标液、不同抗干扰能力、分析仪器选择性差异都会导致检测结果的差异。所以，不同医院的检测结果往往缺乏可比性，需要长期随访监测肿瘤标志物患者，建议尽量选择同一家医院或同一个临床实验室，若同一家医院存在两个检测系统，应该选择同一检测系统，以便医生更准确地做出判断。

6. 嗜异性抗体：可导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。嗜异性抗体可出现在曾被鼠或宠物咬过的人，以及使用过动物免疫剂（如单克隆抗体）治疗过的人。

总之，肿瘤标志物的使用不能过于依赖，也不能轻视，要根据具体情况、不同目的来选择一个或多个指标进行联合使用。

专家介绍

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王瑜敏，主任技师、医学博士、硕士研究生导师。医学检验中心临床免疫检验组组长、科研管理组长。现任中国抗癌协会肿瘤临床检验与伴随诊断专业委员会委员，中国中西医结合检验学会肿瘤实验诊断委员会委员，浙江省免疫学会免疫技术专业会青年委员，浙江省中西医结合学会检验专业青年委员等。

主持国家自然科学基金项目2项、浙江省自然科学基金等8项课题；发表SCI收录论文20多篇；参编人卫出版社《消化系统疾病检验诊断》《皮肤和性病检验诊断》《体液检验图谱》著作3部。荣获浙江省高层次人才医坛新秀培养对象，温州市551第三层次人才，浙江省免疫学会之江青年学者奖，温州医科大学仁济学院优秀带教老师，检生学院优秀论文指导老师，温医大附一院英才培养计划、优秀青年英才等。为Cancer Cell International、Toxicology Research、Cancer Genetics、Journal of Medical Virology、FEBS Letters等近20本SCI杂志审稿专家。