“人民的希望”让人绝望

疫情期间，我国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物——法维拉韦片，已在2月中旬正式投产。

从美国药厂吉利德(Gilead) 的实验性药物“瑞德西韦”(Remdesivir) 被视为可能有效治疗新冠肺炎的药物后，吉利德的股票一路飙升。       

而在4月23日(美东时间)吉利德科学(GILD.US)盘中跳水，股价直线下跌。       

究其原因，4月23日，英国《金融时报》援引世界卫生组织（WHO）意外发布的论文草案，   

报道称吉利德的潜在抗新冠   病毒药瑞德西韦在首个随机临床试验中失败。       

WHO发言人丹妮拉·巴格兹(Daniela Bagozzi)后解释说“这是作者向WHO提供的一份论文草稿，无意间被张贴在网站上，发现后立即删除了。该论文草稿目前在同行评审，我们也在等待最终稿”。       

吉利德科学就瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者在中国的研究数据发表声明。     

美国时间2020年4月23日，吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey博士代表公司发布如下声明：       

“今天，世界卫生组织（WHO）网站上过早地发布了中国第一个临床研究的信息，该研究评估了在研抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）在新型冠状病毒肺炎重症患者中的使用。这一信息已经被删除，因为研究人员并未许可公布结果。       

此外，我们认为那篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低，该研究被提前终止，因此，它的数据不足以支撑有统计意义的结论。       就其本身而言，该研究结果是非结论性的，尽管数据的趋势提示了瑞德西韦的潜在受益，尤其是在早期接受治疗的患者中。     

我们获悉现有的数据已经提交用于经同行评审的发布，近期将会看到这项研究的更详细的信息。       

这项在中国进行的试验的结果，以及4月10日发表的对危重患者的同情用药队列研究的结果，为瑞德西韦提供了越来越多但仍非结论性的数据。  瑞德西韦是一种未经批准的在研药物，其治疗新型冠状病毒肺炎的安全性和有效性尚不明确。       

多个正在进行中的三期研究将提供额外的数据，以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的潜力。       

这些研究将有助于明确使用瑞德西韦的治疗对象、治疗的启动时间以及持续时间。这些研究有的已经完成初级分析所需的全部入组，有的按照计划即将完成入组。       

我们预期在本月底发布我们针对瑞德西韦用于新型冠状病毒肺炎重症患者的开放标签研究的结果。       

这是一项随机的临床试验，已经完成全部的患者入组，研究将比较使用瑞德西韦5天或10天后的治疗结果和安全性。       

我们预期在五月底获得对中症患者的开放标签研究数据，该研究将对比患者使用瑞德西韦5天、10天以及接受标准治疗的结果。       

我们预计，五月底还可以获得美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）对不同严重程度的患者进行的瑞德西韦双盲、安慰剂对照研究的数据。    我们感谢中国研究人员所做的工作，感谢我们在世界各地的同事和合作伙伴的持续努力，帮助我们了解瑞德西韦作为这一破坏性疾病治疗药物的潜力。       

全球卫生界在应对新型冠状病毒肺炎中达成的巨大合作使我们可以迅速产生数据，推动了我们对新型冠状病毒肺炎感染的自然史的认知，并加深了我们对瑞德西韦对这种疾病治疗的潜在作用的了解。”       

追溯来看，2020年，4月10日，吉利德在《新英格兰医学》杂志上发布了瑞德西韦治疗新冠肺炎的首个临床研究结果。       

结果显示，在53名来自美国、欧洲、加拿大及日本的严重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韦给68%（36人）的患者带来临床改善；32名患者（60%）出现副作用；12名（23%）患者出现严重副作用。       

虽然临床上具有一定效果，但是副作用严重。     

瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，   

会在人体内三磷酸化，作为病毒RdRp的底物加入病毒新合成的RNA链中，进而中断病毒基因组的合成。         

今年2月初，瑞德西韦（Remdesivir）临床试验计划招募700余名新冠肺炎患者，旨在以最严谨的方式评价该药物疗效，为全球抗疫指引方向。  按计划，研究将于试验开始的近3个月后，也就是4月27日正式揭盲，结束各方的猜测，   

然而，临近这一天，试验却悄然停止。       

4月15日，美国临床试验数据库网站更新信息显示，在中国进行的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎临床试验已经于3月30日终止，最终招募患者数仅为237人，另一项针对轻/中症患者的临床试验则显示已经暂停。       

也就是说，目前中国两项关于瑞德西韦的研究已经终止，因为无法招募到符合研究的病人。       

那么，还有哪些药物能给人们带来些许希望之光？       

截至2020年4月2日，美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）上关于新冠病毒的有效试验合计351项，其中有291项特定于COVID-19的试验。       

在这291项试验中，约有109项研究是关于COVID-19药物治疗的。       

根据研究的描述：   

11项 4期试验；   

36项 3期试验；   

36项 2期试验；   

4项 1期试验；   

22项 未按阶段分类试验。   

在这109项试验中，有82项是干预性研究，有29项是安慰剂对照试验。   

以下，根据现已发表的临床研究，汇总了治疗COVID-19的话题性较高的药物。       

1   法维拉韦片：   

中国已正式投产       

“法维拉韦”（又称“法匹拉韦”）是一种广谱抗RNA病毒药物，作用机制是抑制RNA聚合酶，使病毒停止复制。       

法维拉韦的大多数临床前数据均来自流感和埃博拉病毒；但是，该药物显示出对其他RNA病毒的广泛活性。法匹拉韦目前在在美国临床不可用。

法匹拉韦治疗COVID-19的临床数据相对较少。在一项前瞻性，随机，多中心研究中，将法匹拉韦组（n = 120）与阿比多尔组（n = 120）进行比较，治疗第7天观察治疗中度和重度COVID-19的效果。在中度患者中法匹拉韦效果高于阿比多尔（71.4％VS 55.9％，P  =0 .019）。而重症患者治疗上，二者疗效相似。       

法维拉韦片于2014年3月获批在日本上市，为广谱抗病毒药物，适应症为用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其它抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）。       

浙江海正药业股份有限公司与日本富山化学工业株式会社在2016年6月签定了化合物专利独家授权协议。经核实，该化合物专利已于2019年8月到期。       

2 月 16 日，浙江海正药业股份有限公司研制的“法维拉韦片”（又称“法匹拉韦片”）正式获得国家药监局批准上市并且已正式投产。     

  △ 图片截取自浙江海正药业官网

浙江海正药业表示，目前已在法维拉韦研发项目上已投入4003万元。       

这是疫情期间，我国第一个批准上市的对新冠肺炎具有潜在疗效的药物，法维拉韦在未来的疫情防治中或能大显身手。        

2   氯喹和羟基氯喹：   

临床谨慎选择       

氯喹和羟氯喹通过抑制宿主受体细胞的糖基化、蛋白水解等阻止病毒进入细胞。同时，药物通过减弱细胞因子的产生以及抑制宿主细胞中溶酶体活性具有免疫调节作用。       

意大利米兰大学研究人员4月18日在《柳叶刀》发表学术论文，在理论上证实了氯喹和羟氯喹治疗新冠病毒，从机理上支持了抗疟疾药物治疗新冠病毒的可行性、有效性。       

意大利米兰大学等多家机构发表在《柳叶刀》上的论文说，实验研究表明，氯喹对几种病毒均有效，包括严重的急性呼吸系统综合症新冠病毒。氯喹可在新冠病毒复制的早期阶段将其破坏掉，它还可以影响免疫系统的活性，这可能会减少由于炎症反应过度而造成的身体损害。       

虽然有研究显示氯喹已成功治疗100多例COVID-19病例，药物增加了病毒清除率并降低了疾病进展。       

但是，尚未提供或发表临床试验设计和结果数据以供同行评审。       

近期一项针对法国的36名患者（羟氯喹组20例，对照组16例）的开放非随机研究表明，与接受标准支持治疗的对照患者相比，每8小时口服200毫克羟氯喹可以改善病毒学清除率。       

通过鼻咽拭子测量，实验组第6天的病毒学清除率为70％（14/20），而对照组的病毒清除率分别为12.5％（2/16）（P  =0 .001）。       

尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但这项研究仍存在一些主要局限性：样本量小（干预组仅20个，接受羟氯喹和阿奇霉素的仅6个）；而由于重病或药物耐受不良而导致治疗提前停止的6名患者未纳入研究，该方案的安全性有待进一步统计。       

另一项针对30位中国患者的前瞻性研究显示，氯喹组患者和对照组患者在用药第7天，病毒学清除率相似，86.7％和93.3％（P  >0 .05）。       用于治疗COVID-19的氯喹剂量为每天一次或两次口服500毫克。然而，数据的缺乏存在关于最佳剂量，以确保氯喹的安全性和有效性。SLE和疟疾患者的丰富经验证明，氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好。       

但是，这两种药物均可引起罕见且严重的不良反应（<10％），包括QTc延长，血糖过低，神经精神疾病和视网膜病变等。       

3   洛匹那韦/利托那韦：   我国在进行RCT研究结果     洛匹那韦/利托那韦是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗HIV的口服制剂，它通过抑制胰凝乳蛋白酶而降低新型冠状病毒的活性。对洛匹那韦/利托那韦治疗SARS和MERS可用的研究有限，其中大多数临床研究显示死亡率和插管率有关。       

近日，有研究报道了一项RCT的研究，比较了199例患者洛匹那韦/利托那韦与标准治疗的疗效分析。       

从症状发作到随机分组的中位时间为13天，组间无差异。研究显示，未观察到病毒清除率或28天死亡率的显著差异。虽然延迟治疗开始可能是导致洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的无效性的原因之一，但亚组分析并未发现在12天内接受治疗的患者临床改善时间更短。       

目前的数据表明洛匹那韦/利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。       

其他抗逆转录病毒药物，包括蛋白酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂，体外细胞模型证明了达那那韦具有抗SARS-CoV-2的活性。这些药物在COVID-19中尚无临床数据，但中国正在进行洛匹那韦/利托那韦的RCT研究。       

4   利巴韦林：   

在治疗COVID-19中的价值有限     

鸟嘌呤类似物利巴韦林抑制病毒依赖的RNA聚合酶。它对其他nCoV的活性使其成为COVID-19治疗的候选药物。       

然而，其针对SARS-CoV的体外活性是有限的，并且需要高浓度以抑制病毒复制，需要大剂量（例如每8小时口服1.2g至2.4g）和联合疗法。在先前的研究中，患者接受了静脉或肠内给药。尚无口服利巴韦林用于nCoV治疗的证据。       

目前尚无利巴韦林治疗新冠肺炎的临床数据，利巴韦林治疗SARS的30项临床研究中有26项没有结论性结果，其中4项研究表明该药物具有一定程度的不良反应（包括血液学和肝毒性），利巴韦林也是已知的致畸剂，在怀孕期间禁用。       

在MERS的治疗中，利巴韦林通常与干扰素联合使用，对临床结果或病毒清除率无明显影响。       

利巴韦林对其他nCoV治疗的疗效数据及其不良反应表明，其在治疗COVID-19中的价值有限。   

5   奥司他韦：   

在COVID-19的治疗中作用有限       

批准用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂奥司他韦没有针对SARS-CoV-2的体外活性的文献报道。       

中国最初在流感高峰季节爆发COVID-19，因此大部分患者接受了经验性奥司他韦治疗，直到发现SARS-CoV-2成为COVID-19的病因。       

表明该制剂在COVID-19的治疗中作用有限。     

6    阿比多尔：   

尚缺乏RCT研究证据       

阿比多尔是另一种具有前景的抗病毒药物，作用机制包括影响S蛋白/ ACE2相互作用和抑制病毒包膜融合。       

该药物目前在俄罗斯和中国已获批准用于治疗和预防流感。虽然一项针对67名COVID-19患者的非随机研究表明，使用阿比多尔治疗具有较高的出院率和更低的死亡率。但缺乏RCT研究证据，中国正在进行的RCT正在进一步评估该药物。       

动物模型实验显示，干扰素β对MERS具有一定效果。鉴于体外效果和动物模型数据可能具有一定的差异性，且缺乏临床试验，不建议使用干扰素治疗SARS-CoV-2。目前，中国指南将干扰素列为联合治疗的替代方法。       

7  硝唑尼特：

抗病毒活性还需研究

硝唑尼特是传统的抗蠕虫药，具有广泛的抗病毒活性和相对良好的安全性。       

硝唑尼特已显示出针对MERS和SARS-CoV-2的体外抗病毒活性。其抗病毒活性、免疫调节作用和安全性尚需进一步研究。       

8   甲磺酸卡莫司他：   

能阻止病毒进入肺细胞     

甲磺酸卡莫司他是日本公认的治疗胰腺炎的药物，它通过抑制宿主丝氨酸蛋白酶TMPRSS2阻止nCoV细胞在体外进入。这种新颖的机制为将来的研究提供了新的药物靶点。       

SARS-CoV-2利于ACE2受体进入宿主细胞。那么ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂是否可能潜在治疗COVID-19呢？如果药物上调ACE2受体，理论上，如果病毒进入增强，可能会导致更糟的结果。       

相反，血管紧张素受体阻滞剂在理论上可以通过阻断ACE2受体提供临床益处。目前需要进一步研究以确定药物在COVID-19患者中的效果。   

9   莲花清瘟：   

对新型冠状病毒有抗病毒作用       

钟南山院士团队最近在国际期刊《药理学研究》发表了《连花清瘟对新型冠状病毒具有抗病毒、抗炎作用》的论文，这是中成药有效抗新型冠状病毒SARS-Cov-2的首篇基础性研究文章。       

该研究发现，连花清瘟能显著抑制新型冠状病毒在细胞中的复制，连花清瘟处理后细胞内病毒颗粒表达显著减少。       

炎症风暴是机体对病毒、细菌等外界刺激产生的一种过度免疫反应，成为新冠肺炎由轻症向重症和危重症发展的重要节点。       

连花清瘟能显著抑制新型冠状病毒感染细胞所致的炎症因子TNF-a、IL-6、MCP-1和IP-10的基因过度表达。       

这项研究揭示了连花清瘟在新冠肺炎中确切疗效的药理学作用基础，证实了连花清瘟通过抑制病毒复制、抑制宿主细胞炎症因子表达，从而发挥抗新冠病毒活性的作用，为连花清瘟治疗COVID-2019的应用提供了实验依据。       

论文提到，作为一种中药方剂，连花清瘟对一系列流感病毒具有拮抗作用。       

4月14日，以岭药业发布公告称，收到国家药监局下发的连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒的关于新增适应症申请的《药品补充申请批件》。       

其中，根据《中华人民共和国药品管理法》有关规定以及疫情救治临床实践，国家药监局批准连花清瘟胶囊处方药说明书中的“功能主治”项增加“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”。       

同时，批件中还要求药品上市许可持有人进一步积累临床有效性、安全性数据。加强药品不良反应信息收集并采取相应风险管控措施。如发现本品在临床使用中存在非预期毒性反应，应视情况展开毒理学研究，为控制临床使用风险提供参考数据。     

参考资料来源：健康界、丁香园、财新网、21世纪经济报道、新京报、中美精准医学、中国药闻、华尔街见闻