肿瘤免疫2.0时代未来在何方？

序言

–   IO 2.0时代以联合治疗为代表；双功能抗体异军突起。

–   2014年至今，全球范围内，近10款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市，适应症包括非小细胞肺癌，小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，头颈部鳞癌，尿道上皮肿瘤等，但单药使用时，即使是治疗敏感的瘤种，缓解率很难超过20%。

–   联合CTLA-4抑制剂或化疗，虽可以提高整体疗效，但也显著增加不良反应。

–   去化疗的联合方案是目前研究的目标之一，在提高疗效的同时避免化疗所引起的显著不良反应。

IO 2.0时代分为两部分 Part1   PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管药物的研发趋势。

Part2  双功能抗体M7824为代表的PD-(L)1/TGFβ抗体布局。

PART 1 与谁争锋？

如果把IO市场比喻为江湖，那这个江湖已非常拥挤。

江湖有个共识：单药疗效通常不理想，在敏感肿瘤也很难超过20%。

有什么办法能超越目前IO疗效的瓶颈呢？

1 联合抗血管药物的是与非  

肿瘤血管生成影响肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），异常血管生成降低了抗肿瘤淋巴细胞的丰度和功能：

1. 异常血管造成高的间质液体压力，这意味着要克服更大的压差来进行T细胞浸润；

2. 新生血管往往缺乏一些黏附分子，进一步损害T细胞的外渗；

3. 新生血管不能有效补偿氧消耗，缺氧直接损害TIL的功能；

4. 循环中的血管内皮生长因子（VEGF）阻碍树突状细胞的成熟和功能，帮助肿瘤逃避免疫监视。

而过度活跃的血管生成增加了肿瘤前淋巴细胞的数量：

1. 招募Treg进入肿瘤，抑制免疫功能；

2. 缺氧肿瘤微环境促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向M2样表型极化；

3. 肿瘤内皮屏障上Fas配体（Fasl）的表达选择性地清除效应CD8 T细胞而不是Treg。

因此低剂量的抗血管药物能促进血管正常化，改善血液灌注，降低了缺氧，增加了肿瘤周细胞的覆盖率，重塑肿瘤微环境，动物研究也发现， PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管药物有协同抗肿瘤的作用。

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗组合(AB组合)和帕博利珠单抗和仑伐替尼组合（KL组合）为代表。

2 AB组合的布局  

AB组合已获批或阳性结果的适应症：

–   NSCLC：ABCP（卡铂和紫杉醇）已获批

（OS  ABCP vs. BCP : 19.2月 vs. 14.7月 HR=0.78）

–   RCC：阳性结果 AB vs. 舒尼替尼

(PFS 11.2月 vs. 7.4月 HR=0.74 OS HR=0.94）

–   HCC：阳性结果 AB vs 索拉菲尼

（PFS 6.8月 vs. 4.3月）

AB组合三期研究布局

总结：

AB组合在适应症的竞争方面有先天优势，作为经典的抗血管药物，贝伐珠单抗在多个领域获批适应症，虽然其疗效多数只能用“轻微”提升来描述，但不影响它成为全球最畅销的抗癌药物之一。

AB组合重点布局晚期妇科肿瘤一线治疗，尤其是卵巢癌和宫颈癌。三期结果将在未来一至两年公布，如果阳性，将改变妇科肿瘤一线布局，为IO提供巨大的新空间。

3 KL组合的布局  

可乐组合（KL）却进行了不一样的布局，其所求甚大，目标在于再次折桂。

KL组合已获批的适应症：经系统治疗后复发的MSS子宫内膜癌治疗（2019年获得FDA快速批准，基于II期研究：KEYNOTE-146 ORR 39.6%）。

KL组合III期研究布局

*CP: 卡铂+紫杉醇    EVE：依维莫司

总结：

可乐组合大部分III期研究挑战IO 1.0时代，包括NSCLC，HCC，黑色素瘤，尿路上皮肿瘤和头颈部鳞癌。

子宫内膜癌二线获批后，KL在进行3期验证研究同时，进攻一线。

透明细胞肾癌是富血管肿瘤的典型， KL组合预计是阳性结果。

4 结语  

虽然阿替利珠单抗出师晚，但其贝伐珠单抗已获得较为广泛的适应症，联合策略顺理成章地指向贝伐珠单抗的适应症：NSCLC，卵巢癌和宫颈癌等，而卵巢癌、宫颈癌、肝癌的一线治疗也是IO久攻未下的领域。

KL组合直接与K药或L药PK，其野心是在多个领域取代IO 1.0时代的适应症，包括肺癌，肝癌，黑色素瘤，UC，HSNCC，冲击IO 2.0。

Part2 预告：

双功能抗体M7824为代表的PD-(L)1/TGFβ抗体布局。

参考文献  

1.  Yi M, Jiao D, Qin S, Chu Q, Wu K, Li A. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment. Mol Cancer. 2019;18(1):60. Published 2019 Mar 30. doi:10.1186/s12943-019-0974-6.

2.  Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018;378(24):2288–2301. doi:10.1056/NEJMoa1716948.

3.  Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma (IMmotion151): a multicentre, open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2019;393(10189):2404–2415. doi:10.1016/S0140-6736(19)30723-8.

4.  Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):711–718. doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.

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