1918流感：所有大流行病之母

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一、文献来源

Taubenberger J K, Morens D M. 1918 influenza: the mother of all pandemics[J]. Emerging infectious diseases, 2006, 12(1):15-22.

文献刊载于美国CDC学术刊物《新发传染病》，2006年1月，第12卷，第一期，文献题名《1918流感：所有大流行病之母》。（www.cdc.gov/eid）

二、作者简介

Taubenberger 博士：美国陆军病理研究所分子病理学主任，马里兰州罗克维尔市。研究方向为流感病毒的分子病理生理学和进化学。

Morens博士：流行病学家，就职于美国过敏和传染病研究所。研究方向为新发传染病、病毒学、热带医学和病史。

前言

1918—1919年西班牙流感在全球造成约5000万人死亡，到现在仍是公共卫生的不祥阴霾。 关于起源仍有许多问题未得到解答，如不寻常的流行病学特征和致病性主因等。尽管我们现在努力克服了H5N1或其他病毒等大流行的蔓延，但1918流感对公共卫生的影响仍是拿不准的。1918流感的信息还在不断更新，如从档案库的尸检中测序到整个基因组，但仅是病毒基因组是不能解答关键问题的。要了解1918流感及对未来的影响，还需要细致的实验和深入的历史分析。 提示：全文字数7279，平均阅读完需15分钟。

背景

1918—1919年流感期间，大约有三分之一的世界人口（约5亿人）被感染并出现临床症状。大流行超乎想象的严重。相比其他大流行的致死率（< 0.1%），1918流感致死率竟是 > 2.5%。估计总死亡人数是5000万左右，悲观的说法是高达1亿。 1918流感的影响不限于1918—1919年，此后全世界几乎所有的甲型流感（禽流感病毒除外，如H5N1和H7N7）都是1918流感病毒的后代，包括漂移型H1N1、重组型H2N2和H3N2。后者是由后来的禽流感整合了1918流感的关键基因，从而表达出新蛋白。可以说，1918流感是所有大流行病之母。1918年，人流感是怎么和禽流感猪流感关联起来尚不清楚。 尽管临床和流行病特征和1889、1847甚至更早的流感大流行相似，但高致死率让很多人怀疑该不该叫流感？这个问题直到1930年才开始解决，当时从猪分离出了流感病毒（现在称H1N1），在后来也从人类中分离出这种病毒。血清流行病学研究很快把这种病毒和1918流感联系一块。随后研究表明，1918病毒后代一直在猪中存在，且可能还在人类中不断循环出现，经历抗原性漂移的持续迭代，并导致每年流行爆发直至1950年代。1957年开始出现新的H2N2流行病（即“亚洲流感”），而1918病毒的后代H1N1病毒从人体循环中完全消失，尽管相关谱系还依附在猪中。但1977年突然从实验室冷冻室“重新出现”，开始又在人类中流行。 2006年，1918病毒后代的两个自然型谱系、两个重组型谱系开始流行：人系H1N1谱系、猪系H1N1谱系（即“猪流感”）、重组型人系H3N2谱系和重组型猪系H3N2谱系，但没有一个后代的致病性接近1918病毒。猪系H1N1和H3N2很少感染人类，而人系H1N1和H3N2的发病率/致死率均低于1918病毒。事实上，现在自然型H1N1的致死率甚至低于H3N2（从1968年流行至现在）。源自1918流感的H1N1病毒和H3N2病毒已在全世界流行29年了，几乎没有灭绝迹象。

一、尝试理解发生了什么？

到1990年代初，已有75年的研究都未能解答1918流感最基本的问题：为什么如此致命？ 人们并没有从1918年流感疫情中分离出任何病毒，但其后代们依然持续地对人类轻度侵袭。 1920年代对流感流行的跟踪调查显示： 1918年之后的几年内，流感流行由于基因漂移，变成每年流行但低致死率的模式。 是不是某个遗传事件让1918病毒大大降低致病率，然后另一个遗传事件让1918病毒变成较弱的H1N1病毒呢？

1995年，一个科学小组从档案库确定了1918年秋的流感尸检材料，开始对小RNA病毒片段做漫长的测序实验，以此推出1918病毒的整个基因组。现在已经确定了1种病毒的整个基因组和4种其他病毒的部分基因序列。上述实验和一系列其他1918病毒相关的文章都证实，1918病毒极有可能是人系/猪系的H1N1和H3N2、已灭绝H2N2的祖先。在其它的人类或动物高致病性流感病毒中，没有发现与1918病毒的基因组相关的突变，但关于毒力因子的持续研究产生一些有趣结果。尽管如此，1918基因序列数据还是不能回答病毒的起源和流行病学特征。

二、1918流感是何时何地开始流行的？

1918年之前及之后，多数流感大流行是从亚洲起源并传播到世界各地。1918流感在1918—1919年的12个月期间，或多或少是从三个地区同时传播：欧洲、亚洲，和北美（第一波被认为1918/03从美国开始）。历史和流行病学数据都不足以识别出该病毒的地理起源，最近的1918基因系统研究也不能分析出地理发源地。

尽管在1918年没有全国性的流感疾病报告体系，对流感和肺炎的诊断标准也不明确，但从1915年12月起，美国出现呼吸道疾病流行，流感和肺炎的致死率在1915年和1916年急剧上升，随后的1917年略有下降。1918年春出现第一波流感大流行，1918年秋和1919年冬又分别出现了更高致死率的第二波和第三波流感大流行，见图1。

有没有可能适应性弱的H1N1病毒在1915年已经传播，虽然有些严重病症但还没引发大流行？当时从欧洲军事营地里也报道了与此符合的数据，但给出相反的结论：如果带有新血凝素（HA）的病毒株影响到美国流感和肺炎的致死率，就早该引起大流行，且到1918年应该有人免疫或至少得到部分免疫。很难确定1918流感的“先驱”事件来自1915、1916，甚至1918初。

图1  三波流行潮：1918—1919年英国每周的流感和肺炎致死率

1918流感大流行还有一个独特的特点，即人和猪几乎同时感染。1918病毒很可能表达了一种抗原性新亚型，导致大多数的人和猪免疫低下。最近发布的基因研究表明，1918病毒基因表达的血凝素（HA）和神经氨酸麻（NA）很可能在大流行开始前不久从禽流感病毒衍生出来的，且该前体病毒在几十年内未能在人或猪体内广泛传播。更近的该病毒基因序列报告及病毒种系发育分析也支持了这一个结论。从1930到现在的人/猪流感序列的回归分析表明，1918病毒的前体最早在人类传播的时间大约在1915—1918年。因此，1918病毒前体可能在1918年之前才在人类中广泛传播，迄今也没有研究直接表明从任何鸟类中过渡而来。总之，它的起源仍令人困惑。

三、三波流行潮是否来源于同一病毒？

自16世纪以来的历史记录表明，新流感大流行可能会在每年的任何时候出现，不 一定是每年冬季的常规模式，因为在感染人群中已发现极可能来自新型流感的行为模式。 此后，这些大流行病毒面对人群免疫的选择性压力，开始遗传漂移，并最终由漂移型病毒突变体引发每年流行复发的格局。

1918—1919年大流行期间，第一波春季潮开始于1918年3月，并在接下来的6个月不同程度的扩散至美国、欧洲甚至亚洲，患病率非常高，但多数地区的致死率并没有显著高于正常值。第二波秋季潮开始于1918年9—11月，迅速全球蔓延且致命。第三波流行潮则始于1919年初。某些当代观察者根据临床相似性，一开始得出结论，三波流行潮应该是同一个疾病所致：三次流行潮中，轻症都是相同的，且具备与1889年大流行及更早前大流行的典型流感特征。但回顾过去，第一波春季潮从简单流感迅速发展至致命肺炎的案例较少，而致命肺炎是后两波流行潮的标志；相比而言，后两波流行潮发生复杂、严重、致命的病例频率会更高。

一年之内连续发生3次大规模流行病是前所未有的。 某种程度上，病毒的抗原性漂移特性是保持每年反复发作的原因，大约每2～3年出现一种抗原性病毒变异体。如果没有漂移特性，人/畜的免疫力一旦达到临界阈值，流感病毒可能消失，在该临界阈值下，病毒的进一步传播是受到限制的。几十年来，人们一直在推测流感大流行之间爆发的时间点和空间点。除了人/畜的免疫限制，病毒的传播因素包括较低的环境温度、鼻腔温度（对不耐热病毒有利，如流感）、适宜湿度、室内拥挤情况以及通风不良情况等。 但以上因素都不能解释1918—1919年三波流行潮，它们分别发生在春夏间、夏秋间和冬季。前两波是发生在每年不利流感传播的时间；第二波在北半球/南半球的9—11月期间同时爆发；此外，流行潮之间的周期很短，以至于在某些地区几乎无法检测到。流行病学很难解释第一波/第二波之间的病例急剧下降，以及第二波/第三波的病例急剧上升。即使假设感染后获得的免疫能力是短暂，但易感人群太少都无法维持在一个点上的传播，又如何在几周后引发新的爆炸性大流行？会不会病毒在全球各地几乎短时间内同时发生完全变异？ 但流感病毒发生遗传漂移以逃避人群免疫，按科学经验是需要花费数年的全球传播，而不只是短短几周的局部传播；而且，就算是已发生漂移的变异体也需要数月时间才能传播到全球各地。其他流感大流行还没有过一年内连续报道的案例。比如，1889流感始于1889年春末，历时数月才传播到世界各地，在1889年末或1890年初在北欧和美国达到顶峰；第二次复发在1891年春末（晚了一年），第三次则在1892年初。和1918流感一样，第二波流行潮复发时死亡人数更多，但1889—1892的三次流行潮的传播时间是大于3年的，而1918—1919的连续流行潮在各国传播时间是被压缩到8～9月内。目前尚不清楚1918流感迅速发生连续大流行的能力。 因为我们鉴定的尸检材料仅来自于1918流感的第二波感染者，第一波或第三波是否也来自同一病毒或突变体并无定论。实验数据显示，第二波感染者很可能在第三波流行潮时已获得免疫保护，但数据不足以支撑第二波/第三波感染者是否从第一波流行潮中获得免疫保护，也不能回答三波流行潮是否来自同一病毒或突变体的问题。只有拿到1918之前，及1918三波流行潮的感染者RNA阳性样本才能回答这个问题。

四、1918病毒宿主是否来源于动物？

1918病毒基因序列数据显示，整个基因组可能在1918或不久前，对人类是新型的。它并不是从以往病毒中重组1或多个新基因而产生（不同于1957或1968流行病），相反，1918病毒似乎是由某种未知来源的禽流感病毒衍生而来（有8个基因片段和现在禽流感基因不同）。从1918年左右的野生鸟类标本中收集的流感病毒基因序列和今天禽流感病毒差异不大，这表明禽流感病毒即使在很长时间内，也可能在天然宿主内几乎不发生抗原变化。

例如，1918核蛋白（NP）基因序列在氨基酸水平和野生鸟类中的病毒相似，但在核苷酸水平却非常不同，这表明1918核蛋白来源与当前野生鸟类的病毒核蛋白有相当大的进化距离。查看基因进化距离的一种方法是，比较同义核苷酸和非同义核苷酸的比率。同义取代是指序列中核苷酸变化不会导致氨基酸置换；非同义取代是指核苷酸变化会导致氨基酸置换。一般来说，经受免疫漂移压力或适应新宿主的病毒表现出更大比例的非同义突变，而极小压力下的病毒主要积累同义取代，它们被认为能反映进化距离。

由于从野生鸟类已知序列中了解到的1918流感病毒基因片段，比预期中有更多的同义取代，它们不太可能直接来自于类似禽流感病毒的病毒。其中一点尤其明显，当人们检查4倍简并密码子（同义取代的子集）时，发现第三个密码子可以替换4个核苷酸的任何一个，也不会更改氨基酸。同时，1918病毒虽在人/猪的中间宿主中适应许多年，其序列的氨基酸水平和野生鸟类的差异还是很小。一种可能解释是，这些异常基因片段是从尚未鉴定的流感病毒库中获得的。所有这些发现都引出一个问题：1918病毒到底从哪里来？

与1918病毒相反，1957和1968流感的重组病毒的基因片段是来自欧亚禽流感病毒。两种人类病毒都是通过相同机制产生：是欧亚水系禽流感病毒与之前流行的人H1N1病毒发生的重组。要证明1918病毒的起源，需要更相似于1918病毒序列的样本：1918病毒流行前的样本和野生流行样本。

五、1918病毒致病性的生物学基础是什么？

单独的基因序列分析不能提供1918病毒致病性的原因。研究者通过一系列体外/动物模型实验中，尝试反向基因构建的病毒做毒力建模。

流感病毒感染需要HA蛋白与宿主细胞表面的唾液酸受体结合。而适于感染禽类的流感病毒，其HA受体结合位的构型是不同于适于感染人类的流感病毒。禽类流感病毒优先用 α（2-3）链接糖结合唾液酸受体；人类流感病毒被认为优先用 α（2-6）链接糖。这种禽类受体构型仅需改变1个氨基酸就可以转换感染，而5个测序过的1918病毒，其HA蛋白都有这种改变，这很可能是适应人类宿主的关键步骤。也有第二种可能，5个测序过的1918病毒里，有3个的HA序列发生另一种增强人类受体结合的改变。

这意味着至少2种H1N1受体结合突变体在1918年传播：1种表现与人类受体的高亲和力，一种表现与禽类/人类受体的混合高亲和力。但没有地理或年代学的迹象表明其中一个变体是另一个变体的前体。这些病毒是否在1918年具备相同的传播能力，是否在呼吸树具备相同的复制模式，以及是否在第一次和第三次流行潮中传播同样的病毒？都是未知的。

在一系列的体内实验中，已制造出含1918病毒的1和5基因片段的重组基因。这些带有1918 HA/NA的重构体在小鼠中表现高致病性。此外，对这些小鼠的肺组织进行基因表达微阵列分析，其细胞凋亡、组织损伤和氧化都和这类基因表达量有关。这些发现是出乎意料的，因为带有1918基因的病毒还未适应小鼠；对照组（感染其他人类现代病毒的小鼠）显示很少致病性和病毒复制性。感染1918 HA/NA重构体的小鼠，其肺部显示支气管和肺泡上皮坏死，以及明显的炎性浸润，这表明1918 HA（也可能还有NA）含有对小鼠的致病因子。小鼠的致病性能否有效地模拟人类致病性尚不清楚，其他1918单独型或组合型蛋白的潜在作用也尚不清楚。研究者计划在其他各种动物模型上，进一步的绘制1918病毒的毒性遗传基础。这些实验可能有助于确定1918病毒的致病性成分，但无法确定是否为1918年流感死亡模式的主要因素。

六、为何1918病毒杀死这么多健康年轻人？

从历史经验看，按年龄划分的流感死亡曲线至少150年内一直呈U形（图2），它显示幼年和老年的死亡峰值，中间年龄段的死亡率较低。相反，1918流感显示了独特的模式，一种从没记录过的“W形”曲线，在约20～40岁人群间又有一个死亡峰值。1918—1919年间15～34岁人群患流感和肺炎死亡率比往年高出20倍以上，近一半1918流感死亡来自20～40岁人群，这是1918流感独有的。

另一个独特点是，<65岁的人群死亡率远高于>65岁的人群，且占了1918流感死亡人数的99%。相比而言，<65岁的人群死亡率占了1957 H2N2流感的36%，以及1968 H3N2流感的48%。

图2  1911—1918年美国各年龄段流感和肺炎每十万人口死亡率

进一步划分年龄的流感死亡率曲线，可以清晰看到，<35岁的人群患病率非常高（图3-a），但在年轻人中仍然存在W型的死亡峰值，这与1928—1929流感的U型曲线明显不同（图3-c）。同样的1918流感，5～14岁的患病率也高，但死亡率要低得多（图3-a/b）。为了解释这个模式，我们必须跳出宿主和环境因素，看得更远，可能包括免疫病理因素（如与病毒暴露关联的抗体依赖性感染增强），以及接触的其他危险因素（如并发感染、使用的药物和环境因素等）。见图3。

图3  1918年美国公共卫生机构在8个州的社区调研结果 注：图A、B、C分别表示不同年龄段人群流感和肺炎的千人患病率、千人死亡率和百人病死率。

有一种理论可以部分解释这些发现，1918病毒具有有很高的毒性，但对于1889年之前出生的患者，即年龄>35岁且先前已暴露过当时病毒的人群进而获得了对1918病毒的部分免疫保护能力。但这个理论有一个悖论：这个无名的病毒前体必须在1889年之前出现过，然后30年后重新出现，但今天却没有发现任何痕迹。

收集于1900—1918年间的流行病数据为1918抗原性新型病毒的出现提供很好的证据。它表明1900—1917年间，5～15岁年龄组占流感病例总数的11%，而>65岁年龄组占流感病例总数的6%。但在1918年，5～15岁年龄组跃升流感病例总数的25%，而>65岁年龄组仅占流感病例总数的0.6%。这与此前接触了相同或相关的病毒而获得保护性免疫的结果一致，且致死率数据也一致。1918年，>75岁年龄组死于流感和肺炎案例少于大流行前的1911—1917年间。而在年龄组的另一端（图2），1918年的婴幼儿致死率也相似于其他大流行的模式。

七、1918流感会再现吗？若会，该怎么办？

就病程和病理方面而言，1918流感大流行和历史上的大流行相比只是程度的不同，而非种类的不同。尽管全球死亡人数众多，但多数感染者（>95%来自工业化国家）是轻度，与当今流感区别不大。此外，利用含有1918病毒基因的重组流感病毒的实验结果表明，1918病毒和类1918病毒与其他典型的流感病毒一样，对抗流感药物金刚乙胺和奥司他韦（FDA批准）敏感。

但1918流感有自己的某些特征：尤其死亡率比预期高出5～20倍。从临床病理角度，这些高死亡率似乎是多种因素导致，包括更高比例的严重的呼吸道感染（并非流感引发的器官衰竭）；此外，死亡案例集中在不寻常的年轻年龄组；最后在1918年，3次流感流行潮以异常迅速的速度相继出现。每一个特征都可能反映1918病毒的遗传特征，但要理解它们是需要检查宿主和环境等因素。

在我们无法确定哪些因素导致流感大流行和高死亡率之前，这些都只能是猜测。我们只能得出结论，既然它曾经发生过，类似条件下可能还会导致同样严重的大流行。

和1918年的病毒一样，H5N1是一种禽类病毒，虽然是远亲。导致1918年大流行进化路径的原因还完全未知，但它在许多方面似乎与当前的H5N1情况不同。无论是1918年的大流感，还是任何其他的传染病大流行，没有历史数据显示有一种大流行的“前体病毒”存在，导致在家禽中暴发高致病性感染流行；也没有历史数据证明高致病性禽流感(HPAI)病毒，包括H5N1等其他病毒亚型可导致人类流行病，更不用说大流行了。

有效的人传人是大流行出现的主要先决条件，尽管在分子水平上对流感病毒与人类细胞适应(如受体结合)已开始了解，但目前对各种流感病毒如何适应人类尚不完全清楚。1918年的病毒获得了适应人的特质，但我们目前没有办法知道H5N1病毒是否正在一个平行的过程中将获得人传人的能力。尽管关于1918年病毒的数据在过去的十年里呈几何增长，但我们对2006年流感大流行的了解并不比对1976年H1N1“猪流感”流行的风险知道的多多少。

即使有了现代的抗病毒药物、疫苗，及传染病预防知识等，如果再出现类似1918类病毒，仍可能会使全世界超过1亿人丧生。诸如最近的H5N1这样一个具有高致病性潜力的大流行性病毒一旦暴发可能造成更多的人死亡。

不论是病毒、宿主还是环境因素，1918年第一波流行潮病毒都与第二波、第三波的异常致病性无关。而更多的，鉴定第一波流感RNA阳性病例从不同基因序列下的毒力模型；鉴定1918以前的人类流感RNA样本有助于了解1918病毒出现的时间；而大量动物流感病毒的观察和测序有助于我们了解适应宿主的遗传依据和流感的天然宿主范围。一般而言，需在从历史、流行病学和生物学方面，全面了解1918流感，才能回答诸多未解之谜。

致谢：本文经原国家新药咨询委员会专家、著名免疫学家朱迅博士审核，在此由衷感谢朱老师的悉心指导！

翻译：施俊新 

责编：老姜