论中医药走向全球的统计之困——医学统计师的观疫日记

原创 火石数智编辑部  火石数智  

序

时至北京时间4月22日6时30分左右，全球累计确诊新冠肺炎病例2553853例，累计死亡176323例。

新冠病毒持续蔓延，一些国家的疫情形势仍不容乐观。作为抗击疫情的优秀代表——中国一直在努力向全球传递中医药的应用价值。屠呦呦教授因从传统中药中研发青蒿素抗疟疾而喜获诺贝尔医学奖，为中国医药科技发展回归本真提供了榜样，增加了中医药走出国门、走向世界的信心。4月14日，包括连花清瘟胶囊在内的三款中药，获批将“治疗新冠肺炎适应症”纳入到药品适应症中，进一步刺激相关中医药产品走出国门的热度。

但风口上的连花清瘟做的是RCT试验并非双盲试验，显然无法让欧美相关的监管机构信服。

基于以上情况，一位年轻的医学统计师在他的日记中写道：即便是疫情之下，中医药走向世界仍然关山难越，其中最大的困难点在于中医药疗效价值研究相关的临床实验，往往存在证据等级不足的情况。

01

星期日 晴

2020年03月01日

中西医结合疗法结果显著优于西医治疗？其统计意义受质疑

在疫情期间，一篇由中央指导组专家组成员、中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼团队公开发表的《中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎34例临床研究》研究被刊登在了权威杂志《中医杂志》上。该研究回顾性分析52例新型冠状病毒肺炎患者的临床资料，探讨中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎的临床疗效。研究共计入组患者52例，其中中西医治疗组34例，西医组18例。该研究在保证入组患者基线可比的情况下，比较了两种治疗方案的优劣，结果表明中西医疗法显著优于西医治疗。

上述这篇文章看似证明了中西医结合治疗的成功，但是，其中的统计学方法着实令人深思。该研究作为一项回顾性分析，却使用了临床研究中常用的意向性分析（ITT-analysis），对于分类变量的缺失值处理中，将中西医组失访病例均归为治疗无效，而对于西医组失访病例则均视作治疗成功/有效；这种方法乍看之下对中西医组十分不利，在这样的不利条件之下，中西医依旧显示优势，进一步说明了中西医的效果明显。但细想之下，这种处理方法无异于“耍流氓”一般（该文修回后已将该缺失值处理部分删去）。作为一篇研究的科学研究，难道不应该在进行统计分析时，制定统一的方法，对不同研究组的缺失值进行相同处理，以保证不会引入组间偏倚吗？此外，该研究作为回顾性研究，纳入的52例患者中，有18例患者没有选择中医治疗；然而在统计分析时，并没有对其中偏倚进行任何处理，不免令结果存在些许争议。

就我个人而言，我很愿意相信中医确有疗效及其价值。中医讲求“对因治疗”，而西医讲求“对症治疗”，这在很大程度上造成了两者的巨大差异。同时，中医更讲究“以养为主”，追求的是长期获益，而非短期的疗效。但是，也有很多人对于中医始终抱着一种怀疑的态度，认为中医更类似于一种玄学或者心理治疗。结合上文提到的文献，作为发表在国内权威杂志上的研究尚且有如此“槽点”，也难怪会有人对中医提出质疑。

02

星期三 阴

2020年03月25日

严谨科学的统计方法才能为中医药正名

近日，一篇由华中科技大学同济医学院王伟教授团队开展的中医针灸研究《Manual acupuncture versus sham acupuncture and usual care for prophylaxis of episodic migraine without aura: multicentre, randomised clinical trial》被国际顶级期刊《英国医学杂志（BMJ）》刊登。该研究通过随机、对照、三盲、多中心的临床试验评价了针灸治疗偏头痛的疗效。研究在纳入150例患者的情况下，得出针灸治疗可作为指南推荐的预防疗法之一。该文献的发表不仅仅由于其科学、严谨的随机对照试验，也得益于其试验设计及统计方法的准确应用。该研究通过预试验结果计算了三组（针灸组、安慰剂（假针灸）组、常规对照组）的入组人数；同时，对不同数据集（FAS、PPS）进行了有效性计算和敏感性分析，对缺失值也进行了统一的处理。对于研究终点，也严格设计了协方差分析、线性混合模型、多重比较、一类错误控制及各类指标校正等方法。在严谨的科学方法之下，这篇文章最终获得了世界认可。

可以说，王伟教授团队发表的这篇文章不仅仅是团队的成功，也从侧面证明了中医的确存在其价值与意义。在研究的试验设计和统计方法之下，中医一样可以“站起来”，回击所有质疑它的人！我也相信随着我国医药领域的持续发展，中医药的准入也会有越来越多的法规及政策；在“高压”之下，中医药也会用实际成果“逆流而上”。

03

星期二 雨

2020年04月21日

连花清瘟获批新适应症的综合分析

4月14日，据以岭药业发布的公告，连花清瘟胶囊和连花清瘟颗粒新增适应症申请获得了国家药监局发布的《药品补充申请批件》，成为了又一获批新型冠状病毒肺炎适应症的中医药之一（其余还包括：金花清感颗粒、血必净注射液等）。连花清瘟颗粒/胶囊由连翘、金银花、炙麻黄、炒杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草等多种中药成分组成，对引起流感的多种病毒（副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等）有拮抗抑制作用。目前，根据有关规定，连花清瘟颗粒/胶囊说明书被批准增加了“在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力”的相关说明。

新适应症的获批离不开临床试验及相关的医学证据。连花清瘟颗粒/胶囊作为其中脱颖而出的中医药，相关研究也必不可少。那么，我们不妨来回顾一下既往研究。

我就中文四大数据库（万方、知网、维普、超星）截止2020年04月20日已发表的文献进行了检索。检索词采用“新型冠状病毒”+“连花清瘟”的组合。累计获得文献92篇，结合其他资源补充文献，共计文献96篇（见图1）。通过摘要阅读的初步筛选及全文阅读的复筛，纳入符合以下标准的文献：1、治疗人群为新型冠状病毒感染的肺炎患者；2、干预措施为连花清瘟联用常规西医治疗（对症治疗、抗病毒、抗菌治疗等）；3、研究设置对照组；4、结局指标包括不同症状的消失率、发热的持续时间及不良反应等。排除标准与纳入标准对应。

最终，纳入文献共3篇（4-6），其中两篇为回顾性研究，一篇为临床研究。对数据清洗后，采用R (Version 3.6.1)进行相关分析及图标输出。

分析结果

由于新冠肺炎的主要症状表现为发热、咳嗽及乏力，因此，纳入的三篇文献均对不同组该症状的缓解率进行了报告（图2-4）。其中，表现发热症状的患者共220人（124人 vs 96人），相较于常规治疗组，联用连花清瘟组在发热症状的缓解率上存在显著的优势（RR = 1.36 [1.14, 1.61]，置信区间下限大于1，说明具有显著的统计学意义）。

表现咳嗽症状的患者相对较少（199人，106人 vs 93人），而连花清瘟联用组对于咳嗽症状的缓解更加明显（RR = 1.99 [1.39, 2.86]）。

共有160例患者表现乏力相关症状（83人 vs 77人），联用连花清瘟治疗同样对于乏力症状的患者存在十分积极的作用（RR = 1.52 [1.15, 2.03]）。

有两篇文献报告了用药后，发热症状的持续时间，累计患者人数103人（57人 vs 46人）。相对于常规用药组，联用连花清瘟治疗的患者在发热持续时间上，平均缩短1.07天（MD = -1.07 [-1.77, -0.37]），且结果存在统计学意义。

三篇文献种仅有一篇文献就安全性进行了描述，结果表明，在治疗过程中，两组均未出现与连花清瘟相关的不良反应。

综合以上分析可以发现，针对不同的症状及持续时间，联用连花清瘟的中西医结合疗法相较于传统常规西医疗法而言，均具有比较明显的优势。因此，连花清瘟颗粒/胶囊可以获批增加新冠相关适应症也不难理解。

局限性

当然，以上的分析同样存在一定的局限性。首先，由于本文并非真正意义上的Meta分析，因此，在文献的入排标准上可能相对宽松，同时纳入了回顾性研究及临床研究；其次，由于纳入了回顾性研究，在文献的质量评价方面存在较大的争议，且医学证据程度也有相应的下降；最后，由于目前可以检索到在报告了联用连花清瘟治疗的疗效同时设置了对照组的相关文献较少，也在一定程度上导致了样本量偏少的情况，给分析的结果带来了一定的偏倚。

04

星期三 晴

2020年04月22日

中医药走出国门仍需要更有说服力的医学证据

中医药作为我国特有的治疗手段之一，经过千百年来的锤炼，是中华民族的智慧结晶；但是，我们也应该正视中医的疗效及安全性，切忌盲目鼓吹或无脑贬低。我也相信，随着我国医疗领域的飞速发展，经过几代人的不懈努力，一定会有可以正确评价中医药疗效的方法及法规出台，中医药也终会站在世界的舞台上，展现中国的力量。

参考文献：

1. 夏文广，安长青，郑婵娟，张继先，黄敏，王喻，杨丰文，段璨，李正良，刘清泉，张伯礼. 中西医结合治疗新型冠状病毒肺炎34 例临床研究. 中医杂志.

2. 公众号：医学论文与统计分析. 《中医杂志》发文力挺中西医结合治疗新冠肺炎，但请不要害了中医药临床研究.

3. Shabei Xu, Minghuan Wang, Qing Zhang, Wenhua Liu, Zhongyu Zhou, Jinhui Song, Huitao Jing, Guangying Huang, Fengxia Liang , Hua Wang, Wei Wang. Manual acupuncture versus sham acupuncture and usual care for prophylaxis of episodic migraine without aura: multicentre, randomised clinical trial. BMJ

4. 程德忠，王文菊，李毅，吴晓冬，周彪，宋七咏. 51例新型冠状病毒肺炎患者应用中药连花清瘟疗效分析:多中心回顾性研究. 天津中医药.

5. 吕睿冰，王文菊，李欣. 中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎疑似病例63例临床观察. 中医杂志.

6. 姚开涛，刘明瑜，李欣，黄继汉，蔡宏斌. 中药连花清瘟治疗新型冠状病毒感染的肺炎回顾性临床分析. 中国实验方剂学杂志.

—END—

声明：本文为火石数智原创文章，欢迎个人转发分享，网站、公众号等转载需经授权。

歪歪 亲笔