中国学者揭示肿瘤抑制因子PDCD4在抑郁症中的作用

程序性细胞死亡因子4（PDCD4）是新发现的、与细胞周期及凋亡相关的抑癌基因，其编码的蛋白质可增强多种肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，抑制肿瘤的发生发展和侵袭转移进程，也是第一个被发现作用于蛋白翻译阶段的肿瘤抑制物

PDCD4可以被S6K1磷酸化，而激酶S6K1是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)下游一个重要的效应因子。目前PDCD4在大脑中的研究较少。

2020年3月16日山东大学基础医学院免疫医学系张利宁教授研究团队在Molecular Psychiatry杂志上发现了PDCD4在调控BDNF mRNA翻译过程中的新作用，是控制抑郁情绪的关键分子。 

张利宁教授最近几年重点关注PDCD4，发现它在大肠癌、动脉粥样硬化、肥胖、胶质瘤等多种疾病的作用。本文张教授将PDCD4的作用拓展到抑郁症疾病中。 

研究人员发现PDCD4广泛分布在大脑中，前额叶皮层（PFC）、海马、下丘脑、纹状体，内嗅皮层和丘脑中均有分布，并且PDCD4主要由神经元产生。而在经历慢性束缚应激后（一种广泛应用于诱导动物产生焦虑样、抑郁样的模型）海马脑区的PDCD4表达明显上调，而PFC则没有变化。 

PDCD4是否参与慢性应激诱导的抑郁样行为呢？研究人员利用野生型小鼠和PDCD4敲除鼠进行慢性束缚应激后，发现野生型小鼠在经历应激后强迫游泳、悬尾实验中的不动时间显著增加，糖水偏好实验中糖水消耗率也明显降低，这就表明小鼠出现明显的抑郁样行为，同时旷场实验表明野生型小鼠存在焦虑样行为。

而在PDCD4敲除鼠在经历类似的应激后并未出现抑郁样行为和焦虑样行为。这些结果进一步说明敲除PDCD4后小鼠对慢性应激引起的抑郁样和焦虑样行为存在抵抗性。 另一方面研究人员利用AAV病毒特异性过表达海马脑区的PDCD4后，小鼠即使不接受慢性应激的情况下也会产生抑郁样行为。这些结果表明PDCD4参与了应激诱导的抑郁样行为。 

先前研究表明mTORC1信号的激活促进了PDCD4的磷酸化和泛素化介导的降解。分子学检测分析发现慢性束缚应激后海马脑区mTORC1激活减少、PDCD4的磷酸化、泛素化也减少，这表明慢性应激通过降低mTORC1激活，PDCD4的磷酸化抑制泛素化介导的PDCD4的降解，最终引起海马脑区PDCD4的表达上升，这在一定程度上回答了应激后为什么海马脑区PDCD4的表达上升。 

BDNF在改善抑郁发生过程中神经可塑性以及抗抑郁药物治疗中发挥重要的作用。研究人员发现慢性应激后野生型小鼠海马脑区BDNF的蛋白表达下调，但敲除PDCD4后并不存在这种下调。此外，海马脑区过表达PDCD4后BDNF的蛋白表达也下调。

 研究人员进一步通过CRISPR/Cas9构建Pdcd4-flxp小鼠，并与cre小鼠杂交实现特异性敲除神经元上的PDCD4后表现出抗抑郁和抗焦虑的作用，此外 慢性应激后BDNF的蛋白表达也并未出现下降。这些结果表明PDCD4可能抑制BDNF的形成，具有负性调控作用。 

研究人员巧妙地运用GEO数据库发现了抑郁症患者死亡后海马组织样本PDCD4表达水平升高。这更进一步表明PDCD4可能使促进抑郁症发展进程地重要因素。基于这个发现，他们构建PDCD4的沉默病毒，可以降低PDCD4的表达。在经历慢性束缚应激后的小鼠海马脑区注射上述沉默病毒后，可以有效的缓解抑郁样行为。 

研究人员发现PDCD4以eIF4A（真核起始因子4A）依赖性方式抑制BDNF的表达，因此破坏PDCD4-eIF4A之间的联系可能促进BDNF的表达进而发挥抗抑郁作用。研究团队开发了一种新的肽-TAT-eIF4A，可有效破坏PDCD4与eIF4A的结合，并能促进BDNF的表达。在慢性应激后小鼠海马脑区连续注射4天TAT-eIF4A可明显缓解抑郁样、焦虑样行为。

通过多种方法反复论证PDCD4在抑郁症中的作用，并自主研发一种多肽阻断PDCD4的功能来增强BDNF表达发挥抗抑郁作用，这表明PDCD4可能是抑郁症治疗的新靶点。

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