癌症科普:为什么说运动能预防肝癌,只因这个细胞卫士

2020
04/17

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汉鼎好医友
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生命在于运动,动起来,不仅能有个好身材,还能预防肝癌。

肝癌是全球第四大癌症死因,每年有逾80万人确诊,一半以上在中国。目前,晚期肝癌真正有效的疗法很少(死亡率接近于发病率),预防尤为重要。近日《肝脏病学杂志》发表的一项新研究表明,主动运动有助于预防最常见的肝癌——肝细胞癌。

研究人员通过人口数据发现,经常锻炼的人患肝癌的几率较低。通过动物实验,他们证实了运动可阻止与肥胖和2型糖尿病相关的脂肪肝小鼠肝癌的发展。

他们通过研究揭示了背后的机制。原来,运动预防肝癌是通过分子信号通路起作用的,其中两种通路发挥了重要作用——抑癌基因TP53和应激活化蛋白激酶JNK1。他们证明,运动可激活p53,这对细胞周期抑制剂p27的调节很重要,能阻止那些注定会癌变的细胞持续生长。

今天,我们来认识一下这个重要的抑癌基因TP53。

“细胞守护者”——抑癌基因TP53

TP53通过暂停G1细胞周期检查点的细胞分裂,来保护基因组的完整性,从而实现DNA 修复。另外,当DNA复制的保真度受突变或毒性威胁时,TP53会触发细胞凋亡。

在好医友接到的众多肝癌患者中,相当一部分患者的基因检测显示携带TP53功能丧失性突变,这种有害突变会导致基因组不稳定,使正常的细胞死亡途径受损。

TP53分布:多种调节因子控制p53的活性(顶部),而p53又控制了许多不同的生物过程(底部)。每个节点代表一个基因,每一行代表一个相互作用。直接p53输入用蓝线表示,直接p53输出用红线表示。值得注意的是,p53通过激活多个靶基因来控制效应过程。下游路径高度互联(灰色线)。交互被注释为正(箭头)、负(T形条)或修改(实心圆)。

对此,曾多次获评“美国顶级医生”的好医友医疗网美国肿瘤学专家迈克尔·卡斯特罗(Michael Castro)博士解释说,由于TP53突变会阻碍DNA修复,因此破坏DNA或进一步挑战DNA修复的治疗,可能特别有效。其中包括铂类化疗(如奥沙利铂)、PARP抑制剂(如奥拉帕尼)、以及ATM和ATR抑制剂。

在癌症进展时,可考虑与TP53相关的几种解决方案。

1、Wee1激酶抑制剂Adavosertib (AZD1775)

Adavosertib是Wee1激酶(IC50:5.2nmol/L)的一种选择性小分子抑制剂,可抑制CDC2Tyr 15的磷酸化,并可抑制多种p53缺陷肿瘤细胞系中的Wee1活性。通过阻断Wee1,Adavosertib诱导G2检查点逃逸,从而增强DNA损伤剂和或放疗的凋亡效应。从本质上讲,Adavosertib通过使细胞再次失去修复含铂DNA加合物的机会来逆转铂耐药性。

2、在研新药APR-246

新药APR-246是TP53突变的另一个潜在研究药物。它是一种前体药物,可转化为活性化合物亚甲基奎宁(MQ)。MQ是一种Michael受体,它与突变体TP53中的半胱氨酸残基结合,恢复其野生型构象并重新建立肿瘤抑制功能。在铂难治性上皮性卵巢癌的研究中,APR-246完全恢复了顺铂和阿霉素对p53突变耐药卵巢癌细胞的敏感性,与化疗药物TP53恢复剂产生了很强的协同作用。

3、基因疗法

基因疗法是治疗TP53缺陷性癌症的另一种策略。SGT-53是一种阳离子脂质体复合物,将正常人野生型TP53基因序列包埋在质粒骨架中。这种复合物已被证明能将TP53 cDNA传递给肿瘤细胞。p53 cDNA序列的引入有望恢复wtp53在凋亡途径中的功能。

4、在研药物Kevetrin (hydrochloride)

大多数癌细胞保留一个正常的TP53拷贝。在这种情况下,在研药物Kevetrin (hydrochloride)似乎能稳定野生型p53蛋白,并可能增加TP53基因表达并恢复正常的细胞死亡,即TP53突变细胞的凋亡。通过激活p53,Kevetrin诱导p21的表达并充当细胞周期进程的抑制剂。活化的p53诱导PUMA表达以启动细胞凋亡。除激活p53外,Kevetrin还通过降低CDK1和cdc25并增加Wee-1调节蛋白诱导细胞周期阻滞的G2/M期。

支招:如何预防TP53基因突变?

TP53基因被视为“细胞守护者”和“致癌基因的警察”,有研究表明,一些环境和饮食因素会直接导致TP53基因的突变:

·食物中的黄曲霉素B1,尤其是发霉的食物。

·乙肝病毒感染,这会导致肝细胞癌,其中也涉及到TP53的变化。

·非黑色素瘤皮肤癌的TP53基因突变与紫外线接触有关。

·吸烟可引起TP53突变,与肺癌的发生相关。

因此,如果我们能在生活中减少以上刺激TP53突变的因素,就能好好保护TP53基因,一定程度上预防癌症的发生。

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