“爱情因子”多巴胺的表观遗传学调控药物成瘾行为

阿片类药物容易上瘾，但是癌症患者不得不服用这种阿片类药物进行止疼。超过200万美国人依赖或滥用阿片类处方止痛药及毒品。

部分药物成瘾者还并发其他多种精神疾病,如精神分裂症、焦虑症、抑郁症、双相情感障碍等。因此，药物成瘾是一个重要的公共卫生问题。

可卡因可促进多巴胺从腹侧被盖区（VTA）到奖赏相关的大脑区域的神经传递，这种作用对其成瘾性至关重要。

去年3月份西奈山伊坎医学院 Maze Ian博士在Nature杂志上发表文章首次揭示了组蛋白谷氨酰胺残基的五羟色胺化修饰——五羟色胺化修饰发生于H3Q5位点，属于单胺化修饰。这种修饰可通过磺酰化的过程调节基因表达。 控制染色质结构并控制基因表达的组蛋白调控成瘾相关行为。

五羟色胺是一种抑制性神经递质，多巴胺是一种神经传导物质,用来帮助细胞传送脉冲的化学物质，被称为“爱情因子”“快乐因子”，它们同属于单胺类物质，作为新近发现的组蛋白单胺化修饰是否也发生在多巴胺上进而发挥调控成瘾行为。

2020年4月10日Maze Ian研究团队再次在顶级期刊Scinence杂志发表文章，在其前期的工作上，将五羟色胺化修饰拓展到多巴胺修饰，并进一步发现VTA脑区的多巴胺修饰调控可卡因的成瘾行为。

研究人员发现组蛋白可以作为多巴胺化（dopaminylation）的内源性底物,进一步通过多肽的液相色谱-质谱串联技术发现多巴胺的修饰发生于H3Q5位点，称为H3Q5-dop。研究团队之前发现五羟色胺化修饰既可以以单修饰H3Q5ser存在，也可以双修饰H3K4me3Q5ser存在，进一步通过实验发现这两种形式的多巴胺化修饰H3Q5-dop和 H3K4me3Q5-dop 都存在。

既然存在多巴胺化修饰H3Q5-dop，那么这种修饰在成瘾中是如何变化的，发挥何种作用？研究人员在可卡因成瘾患者死后的VTA脑区发现H3Q5-dop明显降低，而H3K4me3Q5-dop并没有明显变化。他们利用大鼠可卡因自身给药模型进一步探究H3Q5-dop在成瘾行为中的变化。连续给与10天的可卡因后大鼠出现对药物触碰的次数明显增多，与此同时大脑内VTA脑区发现H3Q5-dop明显降低，而在戒断后第1天和第30天并不存在这种现象，这就表明VTA脑区出现多巴胺化修饰依赖于可卡因。

目前为止，并没有任何研究表明H3Q5-dop在成瘾行为中的具体作用。既然H3Q5-dop在戒断可卡因后并不出现表达降低，那么H3Q5-dop表达降低可能在戒断以及复吸过程中起到作用。 因此研究人员构建病毒H3.3Q5A可明显降低多巴胺化修饰的表达，他们选择在连续给与10天的可卡因训练后在VTA脑区注射H3.3Q5A病毒后，在进行30天戒断后在1小时可卡因药物训练过程中发现大鼠的觅药行为次数明显减少，这就表明戒断期内降低多巴胺化修饰后可以减少复吸行为。

接下来需要知道为什么降低多巴胺化修饰后可以减少复吸行为。 首先，通过对该脑区进行RNA测序发现降低H3Q5-dop表达后在很大程度上改变了可卡因成瘾相关的基因表达模式，这就表明从宏观组学角度上H3Q5-dop调控可卡因成瘾相关的基因表达。 其次，多巴胺自身的这种修饰会对多巴胺神经元的活动有什么影响。从电生理活动来说，通过体外记录自发动作电位发现降低H3Q5-dop表达后多巴胺神经元自发动作电位的频率降低。最后，通过体外快速扫描循环伏安法（FSCV）发现降低VTA脑区H3Q5-dop表达后在另外一个与奖赏高度相关的NAc脑区中多巴胺的是释放明显减少。

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