雷尼替丁，不只是召回这么简单！

2020年4月1日，美国FDA发布公告，要求立即从市场上撤回含有雷尼替丁的处方药和非处方药，同时，建议患者换用其他同类产品，例如法莫替丁、西咪替丁、埃索美拉唑等。撤回的原因在于，雷尼替丁产品中的NDMA含量，可能会随着储存时间而增加（正常条件就会，高温加速），并突破可接受的限度，基于这种考虑，FDA撤回了所有雷尼替丁产品。

FDA网站截图

由于在疫情期间，所以这一则消息并没有引起太多人的关注，但实际上，这是一个非常重要的消息。实际上，2019年下半年，关于雷尼替丁中NDMA风险的报道和研究工作已经开始了，随着数据积累和风险评估，最终到现在做出了全面撤市的决定。那么，什么是NDMA呢？是不是听着很耳熟呢？对了！NDMA，N-亚硝基二甲胺，一种致癌物，当年就是缬沙坦风波的主角！2018年由于在缬沙坦的原料药中被发现，导致全球22个国家和地区召回已上市的各种沙坦类药物。

NDMA结构式（图源网络）

那么，一个降压药，一个抑酸药，一个沙坦类，一个替丁类，怎么就都因为NDMA翻车了呢？这个就与化学药物合成有关系了。这两个化学药在合成制药过程中，都会产生NDMA这个杂质，并且在最终的成品中，NDMA杂质的含量都超过了可接受的限度。实际上，从化学反应的角度看，亚硝酸盐、硝酸盐、胺类、酰胺类、氨基甲酸乙酯、胍类等化合物都是亚硝基化合物的前体，在合适的反应条件和环境下就会转化为亚硝基化合物，其中就包括NDMA。其实，随便找个化学药成分看看就知道，很多化学药的结构中都或多或少的含有上述基团。所以，很可能，哪一天又会有哪一个药，冒出NDMA的问题。

雷尼替丁（图源网络）

实际上，化学合成过程中的杂质是不可避免的，人们能做的，就是在新药合成的时候，通过先进的检测手段来分析是否含有已知的这些致癌物质，并通过工艺改造加以避免。学者们给这些杂质起了一个专门的名字，叫做“基因毒性杂质”。现在的化学药研发常规，都会提前采用信息学软件技术，根据化合物的结构式和合成方法，来预测是否会有基因毒性杂质。常见的基因毒性杂质有很多，例如芳香族硝基、烷基肼、烷基亚硝胺（这一类里面包括NDMA）等。也有专家预测出可能含有基因毒性杂质的药物，例如利伐沙班、艾司西酞普兰等。也就是说，这些药物需要加强分析检测研究了。见下表。

 文献报道的基因毒性杂质和可能含有这些杂质的药品

其实，从缬沙坦到雷尼替丁事件，我们还发现了一个危险信号。缬沙坦的NDMA问题，是因为原料药生产工艺不可避免地产生了这一类物质，这似乎是一种原发问题。而雷尼替丁的NDMA问题与此不同，根据FDA关于雷尼替丁问题的表述：“We didn’t observe unacceptable levels of NDMA in many of the samples that we tested. However, since we don’t know how or for how long the product might have been stored, we decided that it should not be available to consumers and patients unless its quality can be assured”。什么意思呢？就是说，雷尼替丁产品检测中，许多药品都是合格的，符合可接受的限度。但是，储存过程中NDMA含量会增加。也就是说，雷尼替丁的NDMA问题，已经不仅仅是生产工艺，而是涉及到储存了。那么缬沙坦储存一段时间后，其中NDMA会不会增加呢？缬沙坦与某某药品或食物联用的时候，NDMA会不会增加呢？再换个思路，鉴于人体自身就具有亚硝胺的转化能力，那么，某一个不含有NDMA的药品，与啤酒或碳酸饮料一起服用是不是会有转化NDMA的可能呢？所以，关于NDMA的问题，现在已经不是出厂检测含量限度那么简单了，而是一个涉及方方面面的复杂摄入链问题。我们有理由怀疑，这个复杂摄入链的各个环节，都有可能出问题。我们应该保持这份怀疑，并积极研究与评估。

安全第一（图源网络）

所以，还是那句话，永远不要低估药品的未知安全风险。别说什么放心使用，没事别吃药。

参考文献：

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market?utm_capaign=FDA%20Requests%20Removal%20of%20All%20Ranitidine%20Products%20%28Zantac%29&utm_medium=email

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