首个新冠肺炎的临床试验,真的失败了?

2020
04/14

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一节生姜
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这确实是一个失败的临床试验。
1
 
一个失败的临床试验  

 

3月18日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了中国团队关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠病毒病(COVID-19)的临床试验结果[1]。

 

这是第一个正式发表的有关新冠肺炎治疗的临床试验结果,但是从结果来看,这个临床试验失败了。

 

参加临床试验的患者总共有199名,最后总体死亡率达到了22%,所以基本都是重症的患者。这些患者被随机分组,99例被分配进行洛匹那韦-利托那韦治疗,100例被分配参加常规治疗。

 

对比这两组的结果,从临床状况改善所需的时间来看,两组无差异;从治疗28天时的死亡率看,洛匹那韦/利托那韦为19.2%,对照组为25%,虽然有差异,但统计学上不明显。

 

对于病毒的清除时间,洛匹那韦/利托那韦组比对照要早一天,但是差异同样不明显。

 

从治疗的不良事件来看,洛匹那韦/利托那韦组胃肠道不良反应较高,但是对照治疗组有更多的不良事件发生。

 

该论文的结论是:“在重症COVID-19成人住院患者中,与常规治疗相比,我们未观察到洛匹那韦-利托那韦治疗有益。”


所以,这确实是一个失败的临床试验。

2
 
临床试验失败,是否证明治疗无效?  


从某些治疗指标来看,洛匹那韦/利托那韦治疗还是有一些优势的,只是不够明显。

 

临床试验失败,可能是治疗无效,也可能是临床试验设计不周。之前世界卫生组织到中国考察,也同样担心因为临床试验设计不周全,最后不能获得很确定的结果。

 

那这个临床试验的设计上有什么问题呢?

 

人数不够:

 

一个治疗有效,并不是对所有人都有效。

 

如果治疗组和对照组的效果区别不是很大,就需要足够的患者来参加试验,才能从统计上看出明显区别。

 

从结果看,虽然洛匹那韦/利托那韦治疗减少了治疗28天后的死亡率,但是因为人数不够,统计学上差别就不明显。

 

那需要多少人才能看到统计学上的明显区别呢?对于19%和25%的差别,应该总共需要1500人,并1:1入组试验组和对照组。这个规模,是目前的7.5倍。

 

临床试验终点选择不合适:

 

在这个试验中,主要考察指标是临床状况改善时间、治疗28天时死亡率等,其他的指标包括病毒清除时间。

 

对于一个临床试验来说,如果主要指标无显著差别,临床试验就算是失败了。所以,怎样选择一个比较合理的指标,也是临床试验设计的关键。

 

如果药效非常好,临床试验人数就不需要那么多,且不管使用什么样的指标,效果也会很明显。很显然,洛匹那韦/利托那韦并不是一个神药,在药效有局限的情况下,就需要仔细考虑试验该怎么做了。

 

现在我们知道,由于人体自身免疫系统的自救,可以抗击和清除病毒。同时,对病毒进行的核酸检查,也会出现假阴性。这些因素都会影响临床数据的评估。

 

之前在对“非典”的治疗中,香港也进行过一个单组的临床试验,使用“洛匹那韦、利托那韦片”+利巴韦林,治疗了41名患者。经过治疗后,患者出现死亡或者呼吸窘迫症的比例只有2.4%。因为该试验没有对照组,该结果只能与历史数据进行比较,在同一医院中,使用常规治疗的111个非典患者,出现死亡或者呼吸窘迫症的比例为28.8%![2]这个临床试验,虽然数据不完整,但是提供了一个治疗新冠肺炎的线索。

 

我们再来看一下对新冠肺炎的治疗, 呼吸窘迫症出现的情况,没有在治疗效果数据里,而是包括在治疗中出现的不良反应里。

 

(数据来自文献[1])

 

在接受洛匹那韦/利托那韦治疗的患者中,出现呼吸衰竭或者呼吸窘迫症的比例是12.6%,而在常规治疗组,这个比例是27.3%,是洛匹那韦/利托那韦组的一倍多。

 

如果是以此指标为主要终点,只需要230个参试者,就能够看到明显的区别。


3
 
理智看待临床结果  

 

这份临床试验的结果公布之后,网上出现很多责难和冷嘲热讽。

 

本文在此分析讨论临床试验设计中的问题,并不是出于责难的角度,而是作为一种学术分析和探讨。

 

事后诸葛亮都是比较容易做的,但是在疫情突然爆发的时候,面对着没有特效药的情况,需要在极短的时间内开始一个临床试验,不但很多重要的信息缺乏,而且很多虚假的信息泛滥,要好好计划一个临床试验,难度确实很高。

 

但是,这不能用来作为一个借口,胡乱就开展各种各样的临床试验。这个临床试验虽然有一些瑕疵,但相比之下,其他的很多试验,入组只有几十人,甚至治疗机理也都不明确,结果其实会更让人担忧。

 

临床试验也绝对不是很多想象中的那样,只要找来一些患者,随机分成两组,就能看出治疗是否有效果。

 

“集中力量办大事”,这是一个响亮的口号,但是从新冠肺炎的临床试验来看,实际变成了“一窝蜂而上”。

 

面对将来可以看到的一系列临床试验的结果,我觉得可能会有很多的遗憾,因为本来有很多机会来进行认真研究的,但是机会被浪费了。

 

4
 
到底如何看待“洛匹那韦/利托那韦”治疗新冠肺炎的效果?  


在卫健委的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中,洛匹那韦/利托那韦一直是推荐的抗病毒类药物。此药物正式的适应症为HIV感染,药品名为“克力芝”,使用剂量为“每次2粒,一日二次”。《诊疗方案》从第五版开始,提醒注意洛匹那韦/利托那韦治疗可能带来的腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应,以及和其它药物可能出现的相互作用。

 

从对临床试验的结果分析来看,如果是在症状出现后12天之内开始使用洛匹那韦/利托那韦,治疗效果会更明显一点。

 

原本洛匹那韦/利托那韦是计划与干扰素一起使用的,但因为雾化吸入干扰素容易产生气溶胶,由于担心病毒通过气溶胶传播,临床试验中就没有联合干扰素进行治疗。

 

洛匹那韦/利托那韦是否可以与其他治疗一起联合使用,获得更好的效果呢?3月19日,中国所有新增COVID-19病例都为境外输入病例,本土新增病例为零。中国已经没有机会再进行大型的新冠肺炎临床试验了。

 

目前中国还有其他一些有关洛匹那韦/利托那韦的临床试验,但是同样也不见得可以确切证明某种疗效。

 

由于洛匹那韦/利托那韦治疗效果有限,副作用比预期的大,国外抗病毒的临床试验不太会选择洛匹那韦/利托那韦了,而是会优先考虑其他可能更有效的药物,比如如下一些药物:

 

  • 瑞德西韦

  • 氯喹、羟氯喹

  • 法匹拉韦

  • 萘莫司他、卡莫斯他

 

号外:好消息!

在International Journal of AntimicrobialAgents杂志上,法国科学家Didier Raoult的团队今天发表了一个只有36人的临床试验结果:在治疗后第6天,对患者的鼻咽拭子进行病毒核酸检查,接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的人,100%转阴;羟氯喹单药治疗的人,57.1%转阴;对照组,只有12.5%转阴。

 

这应该是目前最强的抗病毒结果了!相比之下,在洛匹那韦/利托那韦的临床试验中,治疗组患者在14天时,还有45%核酸检查为阳性。



到底这些抗病毒药物的效果如何?也只有通过严谨的临床试验才能得知。

 

之前,听说治疗艾滋病的洛匹那韦/利托那韦可以用来治疗新冠肺炎,曾有一个“松鼠哥”,在网上发动艾滋病患者为新冠肺炎捐药。在武汉封城之后,也曾经有一个小哥,为患者递送洛匹那韦/利托那韦,并拍摄了小视频。
 

(视频截图)
希望服用药物的患者都已经渡过了劫难。不过,看来他们也许永远不会确切地知道,真正挽救了他们的,到底是洛匹那韦/利托那韦,还是自己的免疫力?

对于一般人来说,“活着”比“搞清楚”更重要。

但是对于做科研的人来说,“搞清楚”更重要。因为只有这样,才能真正救更多的人。
 
 
参考文献:


1.  Cao, B., et al., A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine, 2020.
2.  Chu, C.M., et al., Role of lopinavir/ritonavirin the treatment of SARS: initial virological and clinical findings.Thorax, 2004. 59(3): p. 252-256.

(作者:张洪涛,笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授,研究领域:癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物:《吃什么呢?——舌尖上的思考》,《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究,也可以讲最通俗的故事。)
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