机器人手术系统在食管癌治疗中的发展与展望

王兵1, 2，柏启州2，金大成1, 2，马继龙1, 2，韩松辰1, 2，陈猛1, 2，苟云久2，王述民3

1. 甘肃中医药大学（兰州  730000）

2. 甘肃省人民医院 胸外科（兰州  730000）

3. 沈阳军区总医院 胸外科（沈阳  110016）

基金项目：甘肃省卫生行业科研计划项目（GSWSKY2017-56）

关键词：食管肿瘤；机器人辅助胸外科手术；微创手术；Ivor-Lewis；McKeown；并发症

引用本文：王兵, 柏启州, 金大成, 马继龙, 韩松辰, 陈猛, 苟云久, 王述民. 机器人手术系统在食管癌治疗中的发展与展望. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(7): 715-722. doi: 10.7507/1007-4848.201810057

摘要

目前机器人辅助手术系统在食管癌手术治疗中的应用逐渐兴起，在外科领域中也越来越被广泛应用和认可。通过国内外文献报道得出，机器人有很多优点，并且其辅助食管癌手术已被证实是安全有效的，短期疗效也显著优于开胸手术；也有研究指出在长期随访中，其效果却与腔镜辅助手术相当。本文就机器人辅助手术系统的发展历史、机器人辅助食管切除术的安全性、手术方法、近期疗效及远期预后影响进行系统地回顾，并将其与传统开放手术和胸腹腔镜下微创食管癌切除术进行详细对比。希望能为食管癌手术机器人系统提供一些建议和理论依据。

正文

我国是世界上食管癌发病率和病死率最高的国家之一[1]，肿瘤的微创化治疗是临床癌症主要研究方向。据 2017 年统计，恶性肿瘤中食管癌的发病率居全国第 3 位，部分地区分布较为密集，食管癌的总死亡率排名第 4，整体 5 年生存率低，约为 5%～34%[1]。目前早中期食管癌治疗原则仍是以手术切除为基础的综合性治疗为主，彻底清扫淋巴结能有效提高患者的生存率[2]。

腔镜的诞生让外科进入微创时代，因其小切口和组织损伤的减少而井喷式地应用于外科各领域。虽然已经证实胸腹腔镜辅助食管癌切除术（thoracoscopic laparoscopic esophagectomy，TLE）有更好的术后短期疗效及美观程度，但由于一些解剖部位而限制了其手术视野，使得很多外科医生更倾向于开放性手术[3]。在此背景下，以微创外科为基础的机器人手术系统快速应用于食管癌治疗，带来了外科手术微创领域新的革命。应用最多的是达芬奇机器人手术系统（Da Vinci surgical system，DVSS），因其卓越的机械臂活动度以及三维成像技术，部分弥补了腔镜食管切除的不足[4]。本文通过回顾相关文献，探讨机器人治疗食管癌的技术进展，并对机器人食管癌手术的发展进行展望。

1   机器人在食管癌治疗中的发展历程

随着时代的发展，机器人系统在外科手术的发展中日新月异。当前，机器人正在越来越广泛地用于治疗胸外科疾病，方法越来越精进。早在 1992 年，自研究者[5]首次报道微创食管切除术（mnimally invasive esophagectomy，MIE）以来，食管癌的手术治疗已经走上了精细化的道路，且发展迅速，方法也逐年在改进。Melvin 等[6]于 2002 年报道了世界上第 1 例机器人辅助食管癌切除术（robotic assisted MIE，RAMIE），在 Da vinci 机器人的帮助下成功完成了胃体游离和胸段食管切除，并用改善的 Ivor-Lewis 术式进行胃食管吻合，手术共花费 7.7 h，术后恢复好，12 d 后出院。成功确定了机器人切除食管癌的安全性和可行性。2003 年，Horgan 等[7]报道了第 1 例机器人辅助经膈肌裂孔食管癌切除术（robotic assisted transphrenic esophagectomy，RATE），成功切除食管下段腺癌。2004 年，Kernstein 等[8]报道了第 1 例机器人辅助经胸食管癌切除术。而国内在食管疾病运用机器人手术较晚，首次报道在 2010 年，陈秀等[9]报道了 17 例 RAMIE，范虹等[10]报道了 2 例 RAMIE，都非常成功。通过其发展历程可以看出，在食管癌治疗中越来越微创化，机器人辅助食管癌手术的安全性得到了肯定，应用越来越广泛。

2   手术方式

经过十多年的发展和探索，机器人经历了许多混合手术方法。例如 Hernandez 等[11]对 50 例食管癌患者进行了食管癌切除术，其中一半患者接受了完全机器人 Ivor-Lewis 治疗，其余的患者采用了胸部机器人辅助治疗和标准腹腔镜或手部辅助治疗的混合腹部手术，结果无患者死亡，1 例吻合口瘘。现目前 RAMIE 方式主要包括 3 种：McKeown 食管切除术、Ivor-Lewis 食管切除术（robotic assisted Ivor-Lewis esophagectomy，RAILE）和经膈肌裂孔食管切除术（RATE）等。但在临床应用中，外科技术和方法的选择取决于肿瘤位置和范围、淋巴节清扫、患者整体情况、手术设备和外科医生的喜好。

2.1   机器人 McKeown 术式

此术式在临床应用较为广泛，世界上大多数食管癌机器人术式多为 McKeown 术式。其治疗的肿瘤主要位于胸中上段[12]，为患者提供了彻底切除纵隔内上食管肿瘤的可能性[13]。根据 Clark 等的荟萃分析[14]，发现机器人食管切除术的 30 d 死亡率为 2.4%，住院时间为 1～3 周。机器人 McKeown 手术与 RAILE 不同的是先进行的是胸部操作，但与 Ivor-Lewis 法相比，McKeown 法在颈部进行吻合，其吻合口瘘和术后肺部感染的机率更大[13]。在手术方式上，其与胸腹腔镜 McKeown 手术在大体上并无太大的差异，与腔镜手术相比，患者同样取左卧位，经左颈-右胸-上腹径路进行手术。但与开放手术不同的是，其需要在相应位置打开 4 个或 5 个孔位，开放手术需要 3 个较长切口。胸腔内的操作与腔镜并无不同，但对于深部腔隙的操作更加精细，并且清扫淋巴更彻底，在喉返神经淋巴结上的清扫具有更大的优势。在手术过程中，只需要 1 名助手，术者只需要操作操作杆，助手来进行换臂和辅助吸引牵拉。腹腔操作可选择开放手术或机器人辅助手术，机器人辅助与腔镜操作相似，同样转为平卧位并在相应位置打开 5 个孔位，孔位两者相似，但需做适当调整，放置机器人机械臂进入腹腔完成操作，最后在左侧胸锁乳突肌前缘做一斜行切口，并进行颈部淋巴结清扫和食管胃吻合[15]。

2.2   机器人 Ivor-Lewis 术式

机器人 Ivor-Lewis 术式（RAILE）主要治疗胸部中下段食管癌患者[12]，逐渐成为机器人辅助食管癌手术的主流治疗方法。2013 年 Cerfolio 等[16]报道 22 例 RAILE 术，有 5 例发生了严重的并发症，吻合口瘘 1 例。而 2014 年 Trugeda 等[17]报道了 14 例 RAILE 术，相比开放手术，并发症减少了很多。近年来国内也报道了多例 RAILE 术，如 2018 年上海瑞金医院张亚杰等[18]回顾性分析 70 例 RAILE 术的中下段食管癌患者，其中 2 例（2.9%）患者中转开胸手术，R0 切除率为 100.0%，术后住院时间中位数 9.0 d，全部患者均未在 30 d 内死亡。其手术方式仍需遵循传统外科手术原则，总体上，lvor-Lewis 术式在机器人手术和腔镜手术中的应用大同小异，两者在腹部操作时取平卧位，进行胸部操作时转为左侧卧位，都经右胸-上腹正中小切口进入，孔位的选择也大致一致，可做适当调整，而数量上机器人手术要比腔镜手术多 2 个左右，以利于术者和助手更好的操作。在腹部操作时，约半数采用腹腔镜手术，半数采用机器人手术，并且手术总时间上没有太大的差别。对于其游离组织和清扫淋巴结的顺序和腔镜并没有太大的区别，但机器人手术更为精细与灵活，且滤除了手的颤抖，对组织伤害很小，出血量降低，可以减少意外发生。最终都把管胃从食管裂孔拉至胸腔，用吻合器或手工吻合进行胃食管吻合，并固定于纵隔胸膜上[19]。

2.3   经膈肌裂孔食管癌切除术

经膈肌裂孔食管癌切除术（RATE）主要适用于食管胃结合部肿瘤，并不适合食管中上段、晚期肿瘤[12]。如今 McKeown 术和 Ivor-Lewis 术在大多数情况下取代了 RATE 术，但对于患者年老、消瘦、病变较早期、肺功能差、不易行较大手术时可选择 RATE 术[20]。2013 年美国 Dunn 等[21]报道了 40 例 RATE 术，其中手术中位时间和术中出血量分别为 311 min 和 97.2 ml。术后 27 例患者出现吻合口狭窄，18 例胸腔积液，14 例喉返神经麻痹，10 例吻合口瘘，8 例肺炎，1 例患者在术后 30 d 内死亡。其与 McKeown 和 Ivor-Lewis 相比，避免了再行经胸手术操作，可以减少胸部相关的并发症，尤其是肺部并发症，使用 RATE，其对心肺影响小可能会降低总体死亡率。但由于经裂孔手术切除的不彻底性，无法彻底进行纵隔淋巴结清扫，仅限于部分胃食管交界和食管下段肿瘤，并且经食管裂孔操作对于血管处理非常困难，因此推广非常有限[15]。

3   RAMIE 围手术期疗效

表 1 和表 2 总结了近 8 年来 RAMIE 的研究包括术中情况和术后并发症等围手术期在内的相关数据。回顾文献发现，国内外各中心 RAMIE 的术中失血量大致为 40～1 800 ml，淋巴结清扫数大致 2.0～43.5 枚，见表 1。所有报道的病例基本为 R0 切除，中转开胸的概率也非常小，可知 RAMIE 这项技术是可以做到稳定有效切除食管癌。2010 年日本 Kuwabara 等[22]报导 98 例 RAMIE，术中平均出血量为 350 ml，清扫淋巴结平均数为 11 枚。2014 年，Kim 等[23]使用 McKeown 术对 40 例患者进行手术，发现术中出血量（156.0±15.0）ml，双侧喉返神经链淋巴结清扫数为（9.7±0.7）枚。可知机器人清扫双侧喉返神经链淋巴结是安全可行的，但还应降低喉返神经麻痹的发生率。随着技术发展，2015 年英国 Puntambekar 等[24]和 2016 年 Wee 等[25]研究两项指标较前些年下降了很多。RAMIE 手术越来越精进，术中出血量明显得到很大改善，淋巴结清扫也越来越彻底。而国内因较晚应用机器人技术而有一些差异，如国内杨煜团队[26]和张亚杰团队[18]等发现出血量越多，淋巴结清扫得更少，但其喉返神经麻痹发生率可控制在 8.0% 以内。

表1 RAMIE 围手术期疗效相关资料［/中位数（四分位数间距）］表选项

表2 RAMIE 术后相关并发症资料［例（%）］表选项

国内外多个中心的 RAMIE 手术时间大致为 180～765 min[19]，但各个中心手术定义的时间不同，见表 1。例如 Wee 等[25]报道手术时间 455.5（318～765）min，salem 等[27]报道手术时间（465±83）min，韩丁培等[28]报道手术时间（334±85）min。国内外 RAMIE 的手术时间大致相似。而 Trugeda 等[17]报道手术中位时间为 222（190～285）min，明显低于其他中心，这是因其手术时间只计算了操作时间，而没有包含装机时间。2016 年 Giugliano 等[29]报道的 RAILE 和 RATE 的手术平均时间分别为 329 min 和 299 min；英国 Puntambekar 等[24]回顾性分析报道手术时间为 204.94（180～300）min，也未包括装机时间。随着技术的熟练，目前大多数报道短于机器人手术平均时间。

RAMIE 和 TLE 因小切口都能够有效减少手术创伤，但 RAMIE 更具有操作精准、创伤更小、更好的肺功能保护、更轻的术后疼痛等优点，与 TLE 相比，它可以减少更多术后并发症，加快术后恢复。并且 RAMIE 较传统腔镜手术的术后短期疼痛较轻，但对长期疼痛的影响有待进一步研究[30]。回顾相关文献，术后并发症情况总结见表 2。英国 Puntambekar 等[24]回顾性观察 83 例 RAMIE 后报告 16 例（19.28%）并发症，包含吞咽困难，胸腔积液和吻合口瘘。但 Khan 等[31]报导的 RAILE 与 RATE 术后肺炎发生率分别为 29% 与 57%，都比当前报道的术后肺炎发生率高。Kuwabara 等[22]的一个回顾性研究显示，使用俯卧位的患者术后呼吸系统并发症明显减少，术后并发症发生率降至 34.3%，其中吻合口瘘发生率 8.6%；西班牙 Trugeda 等[32]2015 年报道了一个队列研究，结果显示 5 例吻合口瘘、3 例乳糜胸、1 例胃管坏死。也采用俯卧位进行 RAILE，没有术后肺炎的病例出现。俯卧位能显著减少相关并发症。而 de la Fuente 等[33]使用吻合器吻合的 50 例手术中有 2% 发生了吻合口瘘；Wee 等[25]采用环形端端吻合器吻合的 20 例患者中没有吻合口瘘发生；Hodari 等[34]采用的后壁吻合器吻合、前壁手工吻合的 54 例患者有 3 例（6%）吻合口瘘；而不同 RAILE 研究中发现吻合技术、吻合部位以及新辅助化疗等因素都可能会影响瘘的发生率。

4   RAMIE 术后远期疗效

目前，因机器人发展的时间还不是很长，RAMIE 远期预后的研究并不多，见表 3。美国 van der Sluis PC 团队[35]对 2007～2011 年的 108 例患者进行了长期随访，中位住院时间 16.0（9～123）d，ICU 中位住院时间 1.0（1～76）d，中位随访时间 58 个月，5 年总生存（OS）率为 42.0%，中位无病生存期（DFS）为 21 个月，分别有 6 例（5.5%）发生局部复发转移、31 例（28.7%）发生血行复发转移、14 例（13.0%）患者发生混合性复发转移。但该研究的患者多为胃食管交界处腺癌（72%），其中 cT3～4 期患者占 78.0%，cN1～3 期患者占 68.0%，其余分期患者占比较少，不能全面反映 RAMIE 长期肿瘤学效果。2018 年 Guerra 等[36]报道了 38 例患者 RAMIE，所有患者均为 R0 切除，均未转开放手术，中位住院时间 10.0（6～64）d，ICU 住院中位住院时间 2.0（1～60）d，总体死亡率为 10%，1 年总生存率为 84.2%，无复发生存（DFS） 率为 78.9%。另外来自韩国 Park[37]的研究报道了平均随访时间为 32 个月的 115 例未接受新辅助治疗的 RAMIE 食管鳞癌患者的临床结果，5 年 OS 率为 76.2%，3 年 OS 率和 DFS 率分别为 85.0% 和 79.4%。分层分析结果显示：Ⅰ期患者 3 年 OS 率和 DFS 率分别为 94.4% 和 96.2%，Ⅱ期患者分别为 86.2% 和 80.1%，Ⅲa 期患者分别为 77.8% 和 79.5%。因此，RAMIE 能够获得较好的长期生存，但准确评价其对食管癌患者术后远期生存的影响还需更严谨的 RCT 提供证据。

表3 RAMIE 术后远期疗效资料［例（%）/中位数（四分位数间距）］表选项

5   RAMIE 与开胸手术的对比研究

传统开放式食管癌手术损伤大、恢复慢、死亡率高、并发症多。而机器人微创手术可以显著减少术后并发症，缩短住院时间。然而手术方法的选择取决于肿瘤位置和范围以及外科医生的技术经验。2012 年荷兰 van der Sluis 等[38]开始了一个 5 年期限的 RAMIE 与开放手术的 RCT，研究人员希望从中证明 RAMIE 具有出血量更低、术后并发症更少、住院时间更短以及术后生存质量更好等优点，并希望可以获得与开胸食管切除术相当的预后，但结果尚未见其报道。回顾相关对照研究，见表 4。2016 年韩丁培团队等[28]发现机器人手术时间长于传统组［（333.5±85.0）min vs. （203.9±24.8）min，t=6.357，P=0.000］，机器人组术后住院时间明显短于常规组［（9.8±2.0）d vs.（12.6±5.5）d，t=2.076，P=0.046］。而手术出血量机器人组和传统组相似为［（182.3±78.9）ml vs. （195.3±149.2）ml，t=–0.319，P=0.752］，淋巴结清扫数机器人组比传统组略少［（17.4±7.7）枚 vs. （20.0±9.1）枚，t=–0.913，P=0.367］，出血量和淋巴清扫数差异均无统计学意义。两组均 R0 切除，吻合口切缘为阴性，术后 30 d 内均无死亡。2018 年美国 Osaka 等[39]回顾性分析同时期 RAMIE 和开放手术各 30 例，发现淋巴清扫两组大致一致，而术中出血量机器人组明显少于开放组，术后住院时间也大大缩短，但机器人组手术时间明显长于开放组。但该手术减少出血和术后住院非常明显，大大减少手术创伤，利于患者恢复，且术后并发症明显减少，死亡率也下降了。可以看出，RAMIE 是明显优于传统开放手术，但其短期疗效尚需进一步研究和验证。

表4 RAMIE 与开放手术、TLE 对比［/中位数（四分位数间距）］表选项

6   RAMIE 与 TLE 的对比研究

这两者都为微创手术，并且都有着开放手术没有的优点。但胸腔镜手术操作空间很有限，操作容易受到干扰，会延长手术时间，增加手术难度，而机器人系统能减少腔镜手术中遇到的很多麻烦，如深部血管缝合和吻合重建及全面淋巴结清扫[40]。关于 RAMIE 与 TLE 的对比见表 4。2012 年日本 Suda 等[41]分析了 16 例行 RAMIE 和 20 例行 TLE 的患者资料，发现 RAMIE 能降低嘶哑和声带麻痹的发生率，缩短使用呼吸机时间和术后住院时间，但在手术时间和手术出血量等方面类似。而 2017 年张晓彬、杨煜团队[42]对比 RAMIE 和 TLE 各 58 例，发现 RAMIE 住院时间短于 TLE 组［11（7～81）d vs. 13（9～131）d，Z=2.361，P<0.05］，RAMIE 喉返神经链淋巴结清扫数目多于 TLE 组［（4.8±3.7）枚 vs.（2.8±2.2）枚，t=3.480，P<0.05］，两组手术时间和术中出血量差异均无统计学意义（P>0.05）。同年，Park 等[37]对比 RAMIE 与 TLE，发现两种手术的总时间（490 min vs. 458 min）和术中出血量（4 962 ml vs. 466 ml）也并无差别，但 RAMIE 胸部手术时间短于 TLE（120 min vs. 185 min），淋巴结清扫数目（总体、腹腔、上纵隔）均高于 TLE（37 枚 vs. 28 枚、12 枚 vs. 7 枚、10 枚 vs. 6 枚），术后并发症、声音嘶哑、吻合口瘘、术后 30 d 死亡率差异均无统计学意义。因此 RAMIE 比 TLE 更能减少术后并发症和缩短住院时间，能更好地清扫深处淋巴结，使患者恢复得更快。

7   学习曲线

对于达芬奇机器人手术刚起步的医院来说，因其与腔镜手术操作有很大不同，常常需要经过一段时间学习。之所以如此，可能主要有以下三方面因素[4]：（1）由于医师只是用操作杆控制手术，不能直接接触器械和手术刀，没有触觉反馈，而无法感知力度，在无形中提高了手术复杂性；（2）由于达芬奇机器人系统的复杂性，医师需要精确协调手眼脚；（3）医师没在患者身边，而只让助手留在患者身边，操作过程中需要助手很多操作，这就需要双方有很好的默契和配合度。2013 年 Hernandez 及同事[11]发现在完成 20 例患者的手术后，平均手术时间从 514 min 缩短至 397 min。而国内 2016 年我国杨煜等[26]报道了 75 例 RAMIE，经过 20 例左右学习曲线后，手术时间从（318.00±48.13）min 缩减到（259.67±51.80）min，并可熟练掌握纵隔淋巴结的清扫，特别是对双侧喉返神经链的淋巴结清扫效果会明显增强。而 Sloan-Kettering 癌症中心[43]认为需要大约 30 例才能克服大部分 RAMIE 的学习曲线。目前大多数研究认为大约 20 例是完成 RAMIE 学习曲线的分界点，而 TLE 通常需要 35～40 例才能完成学习曲线。由此可知 RAMIE 的学习曲线更短，这大概是由于行机器人手术的大部分医师已掌握开放和腔镜手术的缘故，且机器人有特别的 3D 视野和稳定的操作平台，使得术者可以很快适应 RAMIE。

8   总结与展望

笔者通过查询大量的国内外文献资料综合分析认为，目前大多数机器人食管癌手术的研究仍存在一定的局限性，由于其以早中期食管癌患者为手术对象，样本量也较小，且均为回顾性研究，缺乏大规模随机对照研究，所以研究的推广性很有限。在临床工作中，任何医师首次使用机器人手术都需要一段时间的学习，且其使用无标准的适应证，也没有标准的切口和手术方式。但是目前大多数研究已证实 RAMIE 安全有效[3, 8-9, 17-19, 25, 27, 29, 32, 36-37, 44-45]，是可以做到规范的肿瘤切除及系统的淋巴结清扫，并且可以获得与腔镜手术相当的治疗效果和长期存活率。然而由于其昂贵的设备和后期维护，使得当前开展机器人手术的医院有限，累积的临床病例较少，其与腔镜手术间的优劣对比尚缺乏高质量证据。随着科技发展，机器人手术系统未来将在硬件的发展和进步中得到改善[4]：（1）会不断加强其触觉反馈，以提高人机互动，增加手术治疗效果；（2）目前机器人系统非常庞大，其设计将越来越小型化和智能化，使得手术更加微创化；（3）其术前装机时间将缩短，且随着手术技巧的改进，手术时间也会缩短，整体耗费巨大将会得到很大改善；（4）远程控制将逐步达到以实现更远距离救治。但对于现阶段，有报道认为可以从技术和流程上得到改善，以提高其治疗和预后效果[46]：（1）术前应选择适宜的体位和孔位；（2）优化机器人手术室的布局和手术前准备流程，使操作简便；（3）加强团队的配合。这样可以明显提高手术效率，减少手术出血，减轻患者的痛苦。虽然我国机器人系统在食管癌方面起步较晚，但我国食管癌的发病率很高、手术量特别大，机器人的使用也在迅速增长，手术方式也不断优化，已普遍被胸外科医生所认可，相信很快能接近国际先进水平。所以机器人在食管癌的应用还有很长一段路要走，虽然还有很多局限性，但其必然是未来微创发展的重心。对于 RAMIE 的疗效在将来是否能持续比 TLE 和开放手术更好，需要未来更多机器人手术经验和随机对照研究来验证当前文献的发现并指导今后的工作。

参考文献略。