《LYRIC 2016评估标准中文版》看点解读

纵观现行的淋巴瘤药物试验，用于评估淋巴瘤药物有效性的标准中，Lugano2014标准是目前最广泛应用和采纳的。但随着肿瘤药物研发能力的不断提升，研究的不断深入，不同药物治疗肿瘤的作用机理愈发迥异，肿瘤反应的形式也存在些许不同，例行的评估标准就必然开始存在局限性，Lugano 2014标准也不例外。为解决Lugano 2014标准在评估采用免疫疗法的淋巴瘤药物中存在的局限性，Dr. Bruce  Cheson等人共同编写了：《Refifinement of the Lugano Classifification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy》（以下简称LYRIC），在Lugano2014标准的基础上，用于指导对于特定问题所提出的特定解决方案。

在复旦大学附属肿瘤医院放射诊断科张盛箭博士的指导之下，LYRIC2016评估标准的中文翻译工作已完成。接下来，笔者将着重介绍LYRIC标准的核心内容，以便大家对该标准有更加清楚和深刻的理解。

LYRIC发布的背景

越来越多具有免疫机制的生物制剂进入临床，这类药物相比传统的细胞毒性化疗药物表现出非典型的疗效应答模式：肿瘤闪烁和延迟缓解。

肿瘤闪烁现象最早在淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者使用免疫调节药物（特别是来那度胺）被报道。约15％的CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者会发生肿瘤闪烁，在其他淋巴瘤组织学中较少见，通常在治疗的前2至3周发生。通常表现为淋巴结大小迅速增加，并常伴有发烧，淋巴细胞增多，皮疹和骨痛。在使用包括利妥昔单抗及本妥昔单抗等其他药物治疗华氏巨球蛋白血症患者中，也出现了肿瘤闪烁反应。

另一种情况是与B细胞受体抑制剂信号传导途径相关的延迟缓解。在CLL/SLL患者中，艾达拉西布和依鲁替尼均可能导致淋巴结大小和脾脏质量迅速减少，通常伴有血细胞减少，这与淋巴细胞增多有关。可能和淋巴细胞从组织部位到外周血的重新分布有关，且可能持续一年或更长时间，而没有与疾病进展相关的体征或症状，也不代表次优缓解反应。随着时间的推移，随着淋巴细胞增多症消退，许多会改善为部分甚至完全缓解。

检查点抑制剂是具有非典型疗效反应的最新药物，在HL以及其他各亚型NHL中表现不错的活性。在试验中观察到肿瘤闪烁反应或延迟缓解，例如，无论其他部位有无肿瘤缩小，现有病灶出现早期进展，随后缓解，或者出现新病灶。假性进展及延迟缓解可能会使患者提前撤出本来使其获益的治疗，因此需要制定新的疗效评价标准以确认是否真正PD。2016年，LYRIC标准问世，并引入延迟的PET/CT评估来鉴别假性进展与真正的疾病进展。虽然PET/CT用于免疫治疗评价的标准尚未得到明确的验证，但首个回顾性数据表明，使用PET/CT可准确识别疾病进展并提出了新的解读标准。

LYRIC 标准的特点

淋巴瘤的免疫调节治疗疗效反应标准(LYRIC)在Lugano标准上进行了临时的修改以适应于免疫治疗，这一修改保留了IRC（immune-related response criteria，IRC）标准的核心概念：通过后续扫描检测延迟缓解来确认疾病进展（根据所研究疾病的特征选择时间点；测量新病灶，将其纳入总肿瘤体积；将持久疾病稳定作为受益疗效反应；如果临床情况允许，在常规进展时可继续治疗；并将其纳入淋巴瘤特异性疗效反应标准。LYRIC标准保留了CR，PR，PD这三个疗效反应类别，去除了SD，并引入称为不确定缓解（IR）的新的疗效响应类别。

评估为IR后的患者，必须在12周后再次行影像学检查（根据疾病临床特征也可缩短再次检查的间隔）以对患者进行再次评估。

修改的意义及目的

1、此修改主要是基于检查点阻断治疗的经验，如果其他免疫调节剂与类似的非典型疗效反应模式相关联，则该框架可用于其他免疫调节剂;

2、该修改是临时性的，因为预计未来的分析和发展可能会更改或完全消除IR疗效响应类别。当前没有足够的数据来严格支持这些选项，但需要这样一个框架来减少当前试验中的歧义，并能够以一致的方式收集准确的数据，最终可以支持或修改这些选项以及将LYRIC纳入临床试验。

引入不确定缓解（IR）的优势及判断标准

IR提供了灵活性，允许患者在某些情况下在IR后继续治疗，并在12周内进行强制性后续评估，以确认或反驳真正的PD。

在以下一种或多种情况下，将认为IR：

1、在治疗前12周中，最多6个可测量病灶的总肿瘤负荷（通过直径乘积[SPD]评估）增加≥50％，而无临床恶化[IR(1)]。这种模式可能是由于延迟缓解或早期免疫介导肿瘤闪烁的结果。在这种情况下，建议进行活检，以区分两者，如果呈阳性，则将证实PD。如果淋巴瘤阴性，则视为假性进展。如活检既不安全也不可行，则必须在IR后12周进行重复扫描以确定是否为真正的PD。

2、在治疗期间出现新病灶或一个或多个现有病灶的生长≥50％；根据治疗期间的任何时候最多6个病灶的SPD检测到的数据显示，在总体肿瘤负荷没有整体进展(<50%增加)的情况下发生[IR(2)]。这种现象可能在治疗过程早期或晚期发生，与IR（1）不同，它不是由其与治疗开始的时间关系来定义的。无论是在临床试验范围内还是在临床试验范围外，在这种情况下都强烈建议进行活检。如果活检不能证实新的或扩大的病灶中存在活体肿瘤，则该病灶不被视为活性疾病，因此不应用于随后的SPD评估。

3、1个或多个病灶的FDG摄取增加，但病灶的大小或数量未增加[IR(3)]。肿瘤部位免疫活性的增强可能表现为FDG摄取的增加。因此，摄取的改变本身不应触发检查点抑制剂的PD。与真正的肿瘤进展相比，免疫介导的肿瘤闪烁吸收的增加幅度尚不清楚。需要调查这一发现，尤其是与相关病变活检一起使用时。

LYRIC标准评估的特殊情况

修改后的疗效反应标准下，1个或多个与淋巴瘤相关的病灶的FDG亲和性增加，而同时病灶大小的增加不满足PD标准并不构成PD。在单个时间点，患者可能同时符合IR（1）或IR（2）和IR（3）的标准。这三种类型的IR可能具有非常不同的机制和临床意义。因此，以一致的方式收集数据是至关重要的，以便能够区分在检查点抑制剂范围内发生的这3种可能的非典型疗效反应类型。

如果患者被归为具有上述任何一种类型的IR，则必须在额外的12周后(或更早，如果有临床指征)进行重复成像。此时应重新评估疗效反应，如果靶病灶SPD进一步增加，则应考虑患者为真正的PD，具体考虑如下:

1、在IR（1）的情况下，第一个IR（1）与当前SPD比较，增加≥10%构成PD。此外，对于≤ 50px的病灶，≥ 1个病灶应增加≥5 mm（任一尺寸），对于＞50px的病灶应增加1 mm，以与Lugano分期保持一致。

2、在IR（2）的情况下，新的或正在生长的病灶（除非活检证明是良性的）应添加到靶病灶中，靶病灶总共不超过6个。如果新定义的靶病灶的SPD较其最低点（可能在IR时间点之前）增加了≥50%，则应考虑该患者为PD。

3、在IR（3）的情况下，由于炎症反应可能会导致病灶的标准摄取值增加，因此除非有如上所述的病灶大小的增加或新病灶的发展的PD证据，否则将不会认为患者PD。

如果患者被评估为IR，然后在随后的时间点被评估为“真正的”PD（IR和PD之间没有中间的客观缓解)，那么IR评估应该随后被更正为PD，且进展日期更新为先前指定的IR的日期。这些病灶可能在观察期间保持稳定，但即使如此，最初的IR也应改为PD。

LYRIC标准的适用条件

我们建议在即将进行的免疫调节治疗临床试验，特别是涉及检查点阻断的试验，例如PD-1/PD-L1单抗，以及其他多种针对治疗各种组织学亚型的单克隆抗体，B细胞受体靶向剂，BCL-2抑制剂，针对微环境的药物，免疫调节和细胞治疗等新的无细胞毒性的靶向治疗，将LYRIC作为次要终点纳入。此外，我们建议使用上述药物的治疗方案允许在IR的情况下已发生常规PD时继续治疗，如上所述。这不仅允许患者继续进行可能有益的治疗，同时允许对所产生的数据进行分析，以确定这种经过IR的治疗策略是否确实带来临床受益，在某种程度上类似于已在实体肿瘤中完成的方法。

参考文献：Cheson BD, Ansell S, Schwartz L, et al. Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy[J]. Blood, 2016, 128(21):2489-2496.