中间宿主之争,早期疫病源是否被误导?

2020
03/24

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湖北健康
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谁是中间宿主?蛇?水貂?还是穿山甲?疫病源到底在哪?

谁是中间宿主?蛇?水貂?还是穿山甲?


世卫组织认为,病毒从蝙蝠到人类的跨物种传播过程中另有宿主,这个中间宿主可能是野生动物,可能是驯养动物,也可能是被驯养的野生动物。 包括中国专家们包括在内也持类似观点。 但对于中间宿主究竟是何种动物,目前仍也没有定论。
 
关于新冠病毒的天然宿主学术界较为认可,中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队于1月23日发布的最新研究成果: 武汉新型冠状病毒在整个基因组水平上与蝙蝠冠状病毒的同源性为96%,这意味着新型冠状病毒很可能来源于蝙蝠。 此前石正丽团队曾在PLos Pathgens杂志上发表,在云南山洞发现蝙蝠中的SARS相关病毒是人SARS病毒祖先的更直接的证据。

而关于何种中间宿主,学术界有数次争论,已有较多论文发表,究竟到底是谁是新型冠状病毒潜在中间宿主? 蛇? 水貂? 还是穿山甲?
 
2月7日,华南农业大学研究人员发现穿山甲样品中β属冠状病毒的阳性率为70%,电镜下观察到冠状病毒颗粒结构,宏基因组拼接出来的穿山甲病毒序列与目前感染人的毒株序列相似度高达99%,由此宣称穿山甲为新型冠状病毒的潜在中间宿主。
 
Isolation and Characterization of 2019-nCoV-like Coronavirus from Malayan Pangolins,doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.951335
 
2月20日,华南农业大学、中国农业大学、广州动物园、广东省野生动物救助中心等联合研究团队发表最新预印本论文称,新冠病毒或起源于穿山甲冠状样病毒与蝙蝠样冠状病毒RaTG13的重组。
 
基因的相似性图: 从穿山甲基因组中分离出编码结构蛋白S、E、M和N分别与2019-nCoV的氨基酸同源性为90.4%、100%、98.2%和96.7%,尤其是S蛋白的受体结合结构域(RBD)和2019-nCoV的S蛋白RBD只差1个氨基酸,doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.951335
 
研究显示,由于穿山甲冠状病毒的RBD与2019-nCoV几乎完全相同,对人类ACE2具有很强的结合能力,因此穿山甲冠状病毒未来可能对公共健康构成威胁。 穿山甲ACE2与S蛋白RBD的结合进一步证实了穿山甲作为2019-nCoV中间宿主的潜力。
 
华南农业大学宣布此项发现之后,关于“穿山甲中间宿主论”的受到国内外持续关注。 Nature 在线曾撰文引述学者观点,指出穿山甲确实是该病毒的中间宿主的良好候选者,提出究竟是在穿山甲的什么部位发现了这种病毒--例如从血液样本或直肠拭子--这将有助于确定它可能如何传播给人类,以及未来如何预防这种传播。
 
这也受到官方重视,2月15日科技部社会发展科技司司长吴远彬表示,正组织有关科研团队进行论证,对新冠病毒从穿山甲到人的传播也在进一步加紧研究。
 
Viral Metagenomics Revealed Sendai Virus and Coronavirus Infection of Malayan Pangolins (Manis javanica),Viruses 2019, 11(11), 979;https://doi.org/10.3390/v11110979
 
事实上,在武汉疫情爆发之前2019年10月24日,广东省动物保护中心陈金平团队就在《Viruses》上发表了题为“Viral Metagenomics RevealedSendai Virus and Coronavirus Infection of Malayan Pangolins (Manis javanica)”的文章称穿山甲可能携带多种冠状病毒,认为穿山甲可能成为人类感染冠状病毒的一个源头。
 
Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China,doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.13.945485

除此之外,近期香港大学新发传染性疾病国家重点实验室主任以及流感研究中心主任管轶团队与广西医科大学生命科学研究院胡艳玲团队联合发表题为“Identification of 2019-nCoV related coronaviruses in Malayan pangolins in southern China”(中国南方马来穿山甲2019-nCoV相关冠状病毒的鉴定)的预印文章发现,从华南地区走私穿山甲的多个样品中,发现了和新冠病毒相似的冠状病毒,尤其是在冠状病毒受体结合域(RBD),穿山甲样本中的冠状病毒基因组与新冠病毒的相似度约在85.5%-92.4%,可能代表了进化树中新冠病毒的两个亚型。
 

03


 

华南海鲜市场源头可能被误导


病毒源头除了追溯原始宿主与中间宿主之外,还有就是疫病源的追踪。 多方发表证据表明,可能华南海鲜市场并非原始疫病源。 最早官方常常提及的疫情爆发源头是华南海鲜市场。
 
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirusin Wuhan, China,DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
 
武汉最早的425个新型冠状病毒感染肺炎确诊病例的发病情况,EarlyTransmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia,DOI: 10.1056/NEJMoa2001316
 
但后续越来越多研究表明可能并非如此,1月24日武汉金银潭医院等机构在《柳叶刀》上发表题为: “Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirusin Wuhan, China”的文章提示,早期的41例患者当中,确定有14例没有接触过华南海鲜市场,以及中国疾控中心在《新英格兰医学》上发表的“EarlyTransmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia”对于武汉最早的425个新型冠状病毒感染肺炎确诊病例的发病情况回顾性研究发现,早期病例并没有华南海鲜市场接触史。 这表明等可能存在华南海鲜市场之外。
 
《柳叶刀》这篇论文第一作者、武汉市金银潭医院副院长黄朝林曾接受财新采访时表示: “从现在整个发病情况来看,海鲜市场已经不是唯一的暴露源。 (新型冠状病毒起源)是多源性。
 
https://www.sciencemag.org/news/2020/01/wuhan-seafood-market-may-not-be-source-novel-virus-spreading-globally
 
美国《科学》杂志在线也曾发文表示,新型冠状病毒可能并非源于华南海鲜市场。 论文通讯作者、中日友好医院呼吸与危重症医学科主任医师曹彬在回复美国《科学》也表示,“现在看起来很明确,华南海鲜市场不是唯一的疫源地,但说实话,我们还不知道病毒到底来自哪里。
 

Decoding evolution and transmissions of novel pneumonia coronavirus using the whole genomic data ,http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00033
 
2 月 21 日,中科院西双版纳热带植物园郁文彬等团队预发布平台 ChinaXiv 发表题为: “ Decoding evolution and transmissions of novel pneumonia coronavirus using the whole genomic data” 的研究文章,通过研究GISAID EpiFluTM数据库中的全球12个国家的93个SARS-CoV-2完整基因组来解码最近两个月SARS-CoV-2的进化和人对人的传播,以追溯病毒的传染源及扩散路径,文章结论认为武汉华南海鲜市场不是新冠病毒的起源地,这与此前研究判断相同。
 
跨越 8 个编码区的 120 核苷酸变异位点分析
 
基因型被用来对病毒进行溯源,即单倍型——同一个单倍型的患者可以被认定为来自同一个传染源头。 比如,H1单倍型就与华南海鲜市场来源相关,对应了19个样本。 根据基因测序共识别了120个变异位点。 如果按照单倍型来分类,93个样本分属于58个单倍型。 而 58 个单倍型中,H13 和 H38 是比较“古老的”单倍型,两者通过单倍型 H3 衍生出了单倍型 H1。
 

SARS-CoV-2的58种单倍型的进化关系和地理分布(A,B)。 单倍型的进化路径(C)以及可能的传播和传播途径(D)为也根据进化分析和流行病学研究推断,http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00033
 
红圈所示样本与华南海鲜市场相关
 
http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00033,P9
 
有意思的是,与华南海鲜市场有关联的患者样品单倍型都是 H1 及其衍生单倍型,而一份来自武汉样品的更“古老的”单倍型 H3 则与华南海鲜市场无关,作者判断华南海鲜市场病患传播可能来自其他地方,至少华南海鲜市场不是初始SARS-CoV-2疫病源。
 
作者推测,单倍型 H13 和 H38 可能通过一个中间宿主与蝙蝠冠状病毒 RaTG13 关联,这个中间载体/宿主 mv1 可能是一个祖先单倍型,也可能来自中间宿主或者“零号病人”。 “古老的”单倍型 H13 和 H38 的样本分别来自深圳的病患(广东首例)和美国华盛顿州的病患(美国首例)。 他们的旅行史表明 2019 年 12 月底至 2020 年 1 月初都来过武汉。
 
基因组学证据有力地支持了华南海鲜市场并非是SARS-CoV-2的诞生地的这一说法。 而关于病毒的源头,这篇论文却无法给出确切的结论。 因为当前可用的样本不包括“零号患者”和12月初的早期患者,可能遗漏祖先单体型。 如果这些患者的冷冻样本,值得进行基因组测序进行系统流行病学研究以帮助确定SARS-CoV-2在武汉的源头。
 
文章估计,SARS-CoV-2的传染人口规模在2020年1月6日最近增加,在2019年12月8日早期增加。 与已发表的SARS-CoV和MERS-CoV基因组相比,SARS-CoV-2的基因组变异仍然较低。
 
文章结论认为,通过流行病学分析表明,华南市场的SARS-CoV-2来源应从其他地方传入。 拥挤的动物交易市场促进了SARS-CoV-2市场的快速传播。 换句话说,华南海鲜市场可能成为此次疫情传播引爆点,并于2019年12月上旬传播到整个城市。


来源:梅斯医学
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