精准百家谈丨赵祥玲：“非典型突变”肺癌有哪些靶向药可用？

在肺癌的临床诊疗中，常见驱动基因的突变和治疗已经达到共识，但对于少见驱动基因突变的诊疗还处于研究和初步探索阶段。

针对这些驱动基因，靶向治疗有哪些最新进展？
本期精准百家谈嘉宾：六安市人民医院呼吸内科二病区主任赵祥玲将为我们介绍少见靶点突变治疗策略。/ EGFR少见突变 /

说到EGFR基因突变，大家或许认为在肺癌中很常见，其实除了19号外显子缺失突变和21号外显子L858R突变外，还有一些罕见突变，如18外显子 G719X突变（3%）、19外显子插入突变（0.6%）、20外显子S768I单突变（1%）等。广东省人民医院曾回顾分析了该医院1837例EGFR阳性患者中，非Del19/L858 R的「罕见突变」有218例，因这类突变并不罕见，宜称之为「非经典突变」。

在这项分析中，非经典突变主要包括20外显子插入 (31%)、 G719X点突变 (21%)、L858R复合型突变 (17%)、T790M复合型突变 (14%) 以及其他突变(17%)。对于这类罕见突变的治疗确是临床的难题之一，台湾一项回顾性研究显示，二代TKI阿法替尼治疗非经典突变中位PFS长于一代TKI。因此美国FDA说明书增补了阿法替尼一线治疗非耐药性EGFR突变的转移性NSCLC，其中一线治疗的人群扩大为非耐药性EGFR突变（包括L861Q突变、G719X突变和S768I突变*）的转移性NSCLC。当然，不同TKI对EGFR突变的疗效也是有区别的。

EGFR20外显子插入突变通常对TKI耐药，但前端插入对靶向药敏感，点位为E762-Y764。随着少见突变越来越多的被发现，临床就可以根据少见突变选择相应药物来进行治疗。

/ HER2突变 /

HER2突变最常发生于19和20外显子，在NSCLC中发生率是1%~3%，如19外显子与20外显子的插入突变。优势人群为女性不吸烟的腺癌患者。对HER2突变患者的治疗策略，目前没有太多的数据支持，可以尝试Afatinib的治疗，或者入组临床试验。

对于这类突变，治疗推荐为：一线铂类为基础双药化疗或临床研究、二线单药化疗、二线曲妥珠单抗联合单药化疗、二线Afatinib。

2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推荐T-DM1（2A级证据）用于治疗HER2突变型NSCLC。T-DM1是抗体偶联药物，即HER2单抗赫赛汀结合细胞毒药物Emtansine。在一项多癌种篮子临床试验结果显示，治疗肺癌ORR 50%(3/6)。
/ MET基因异常 /

MET通路异常较为复杂，包括基因突变，扩增，蛋白过表达，且MET异常可为原发，（发生率低，约3％），也可能在TKI治疗后出现（继发性，发生率将近1/3）。目前认为MET异常与预后不良有关，尤其继发MET异常是EGFR－TKI耐药原因之一。NSCLC患者在EGFR耐药后，MET和EGFR双突变占约5%-20%。MET14号外显子跳跃式突变在NSCLC中发生率仅3%，但在肺肉瘤样癌可达20%。MET基因扩增倍数较高以及MET14号外显子跳跃式突变的患者可以考虑卡博替尼、克唑替尼。/ RET基因融合 /

RET易位/重排在NSCLC中发生率为1%-2%，在年轻非吸烟肺腺癌患者中，RET基因重排发生率高达7%-17%。多靶点TKI治疗初显疗效，目前多处于I-II期临床研究阶段，如Vandetanib ，Cabozantinib，Sorafenib等。/ BRAF基因突变 /

临床关于BRAF基因突变的治疗推荐，主要有四种：

• 一线铂类为基础双药化疗或临床研究二线单药化疗




• 二线BRAF抑制剂Vemurafenib
  

• 二线BRAF抑制剂Dabrafenib

• 二线MAPK通路抑制剂联合(Dabrafenib+Trametinib)达拉非尼+曲美替尼

/ NTRK突变 /

• NTRK融合的发生率1%~2%，且在广泛实体肿瘤中都可出现，部分类型常发生于儿童患者。针对此靶点的药物目前较多，其中一类药物larotrectinib，有效率达80%，有望今年上市。

• 
  

• Entrectinib是一种ROS-1和 TRK选择性抑制剂，在CNS中也具有抗肿瘤活性。对于具有可测量的中枢神经系统病变患者，Entrectinib治疗后，颅内客观缓解率达83.3%。

• 而且耐受性良好，最常见的治疗相关不良事件严重程度也仅是1级或2级。2018年entrectinib针对NTRK融合获得了FDA对NTRK肺癌患者的突破性疗法称号。

/ ROS-1 基因融合 /

• ROS-1基因融合在NSCLC中发生率低，据统计，约占肺癌基因突变的1%左右。ROS-1基因融合多见于年轻，不吸烟或少吸烟肺癌人群。

在新药数据有限情况下，如何选择ROS-1抑制剂，下图为ROS-1重排肺癌治疗路径，可供参考。

摘自：Lin JJ, Shaw AT.  JThoracOncol.2017 Aug 14
/ KRAS基因突变 /

KRAS突变肺腺癌患者产生原发性耐药一个主要原因。与EGFR等驱动基因相比，KRAS突变的肿瘤具有更丰富的分子多样性。目前研发针对KRAS突变的靶向药物，疗效不理想。/ 总结 /

如何更好地治疗癌症患者，一直是临床在探索的方向。目前非小细胞肺癌EGFR基因少见突变及EGFR基因之外的新靶点研究层出不穷，在精准检测的基础上对患者精准治疗无疑是一大进步。

二代测序（NGS）既可以检测靶向治疗相关的驱动突变和耐药突变，也可以全面检测与免疫治疗相关的TMB、与免疫治疗可能相关的基因突变（比如POLE、KRAS、STK11等）和微卫星不稳定性（MSI），从而能够一站式筛选靶向治疗获益人群和临床免疫治疗优势人群。