癌症急需新药?哈佛MIT找到50种老药能抗癌

2020
03/04

+
分享
评论
MED24
A-
A+
最大限度地榨取“老药”的剩余价值,对全人类都是好事一桩。只是这需要更多公司、投资者参与

灰姑娘想去舞会却没有礼服穿,幸好仙女教母及时出现,弹指一挥间,旧衣变新服,南瓜变马车。老药新用也是这么神奇。图片来源:《自然》杂志经典止疼片阿司匹林变成了心血管病常规用药,沙利度胺从“反应停”摇身一变成了治疗免疫病的良药,用了几十年的降糖药二甲双胍现在可以减肥、抗癌、抗衰老,著名的“伟哥”(西地那非)曾是心血管药,很多非肿瘤类药物后来发现能抗肿瘤……这种惊喜发现多出于偶然。

危重病人急需有效药物,但开发一个全新药往往要10年,其中证明药物的安全性占据很多功夫。

如果隔壁那个用了多年的老药,忽然又发现对新的适应症有效,就方便多了。于是科研人员不再守株待兔,而是主动出击。这种策略叫“Drug repurposing”(药物再利用)。


1.新冠肺炎找线索

新冠肺炎疫情势同水火,相比于找到全新化合物,老药新用是更靠谱的出路!

比如上海药物所1月25日宣布,初筛出30种老药可能对2019nCoV有体外抑制活性,包括多种抗艾滋病药物、抗肿瘤药物、神经疾病药物乃至中药。

武汉病毒所在疫情爆发前就一直在关注“冠状病毒科”。他们的合作研究单位利用FDA批准的上市药物库和临床药物库,从几千种化合物中,筛选过对另一种冠状病毒 HCoV-229E(致病性较低,通常仅引起普通感冒症状)有效的药物。

武汉病毒所掌握了抗冠状病毒药物的优先筛选名录,里面包括抗埃博拉在研药物瑞德西韦,这才有了后来“抢注专利”、“未卜先知”的风口浪尖。“这不是什么“未卜先知”,而是基于前期大量研究工作的结果。”武汉病毒所党委书记肖庚富研究员接受媒体采访时说。

全国各大科研团队纷纷加快了药物攻关,利用计算机模拟筛选、体外酶活性测试等方法对七万多个药品或化合物进行筛选,选定了近100个对抗新冠病毒具有体外活性的药物,又进一步聚焦少数几个药品,特别是磷酸氯喹、伦地西韦、法匹拉韦等一批已上市药物,先后开展临床试验,以推荐给救治一线。

2.老药堆怎么翻?

除却新冠肺炎,威胁人类健康的重大疾病名单还有一大串,例如癌症,依旧是全人类恐惧的不治之症。麻省理工大学(MIT)和哈佛的科学家制定了一个科学系统的计划,去从老药库里翻找可以用的抗癌新药。

MIT的Broad研究所有一个收录6000多种现有药物/上临床的化合物分子库,并且不断扩充,叫做“药物再利用中心。他们与哈佛大学、Dana-Farber癌症研究所合作,批量测试本来不是抗癌药的“老药”,看看能不治疗癌症。

最近他们把研究进展发表在2020年1月20日的《自然·癌症》杂志,原来真的筛选到不少:糖尿病药、抗炎药、降胆固醇药、戒酒药、甚至治疗狗关节炎的兽药……50多种老药都可以抗癌。

他们针对Broad研究所收录的人类癌细胞株全集(CCLE,含578种癌细胞株),把库存的六千种化合物都筛选一遍。具体方法是采用一种叫做PRISM的DNA条形码标记每一种癌细胞,这样在一个培养皿中混养多种癌细胞也能快速区分。把化合物库的每一种化合物批量给药至这些培养皿,然后测量癌细胞的存活率。结果发现近50余种药物能杀死其中一部分癌细胞株。相比传统高通量筛选方法,计算细胞存活率的方法更容易发现意想不到的新机制。

例如,研究者发现近12种老药能稳定PDE3A蛋白和SLFN12蛋白之间的相互作用,从而杀死表达PDE3A蛋白的癌细胞。而抗炎药替泊沙林(tepoxalin)已被批准用于治疗犬类骨关节炎,竟也能通过作用于未知的靶点,杀死过度表达耐药蛋白MDR1的癌细胞。

研究人员还可以查看CCLE数据库中的基因组特征(例如突变和甲基化水平)来预测药物效果,未来可作生物标记物。例如某些癌细胞具有金属硫蛋白耗竭突变,即表达的金属硫蛋白很少,因此会被戒酒药双硫仑(Antabuse)杀灭。一种含钒化合物原先是治疗糖尿病的,却也能杀死了表达硫酸盐转运蛋白(SLC26A2)的癌细胞。

3.问题是谁来作?老药新用是个好主意,但拓展新适应症这件事,谁来作?Broad研究院很大方地把上述研究数据开放共享给全球学术界(可点击阅读原文)。但这仅是早期数据。研发机构一般是没有足够资金进行下游开发的,能开拓老药新用的主力军还是企业。而企业是以盈利为驱动的。

老药新用是否是个盈利方式?业界众说纷纭。例如辉瑞制药公司研发部门的前主席John LaMattina就认为,老药新用不是个好的商业盈利模式。

没过专利保护的药,即使筛到了抗癌效果,其他公司是不好随便动的。过了专利期的老药,进行新适应症的临床验证也要花钱,并且临床II、III期试验分别会有近半数药物遭到淘汰。有分析师认为,老药新用的成本大约为3亿美元,上市周期6.5年。这份成本如果加诸到原本十分廉价的老药上,市场能接受吗?但如果老药新用的售价不能有太多提高,制药行业有足够动力吗? 


也有不少公司专门看好这个方向,正在试水。有家Biovista公司先从所有非专利药的公开信息(科技论文、专利、FDA的药物副作用数据库等)进行自动化筛选,还绘制了药物与细胞信号网络图,从中发现与某种疾病在机制上能够发生相互作用的老药。通过该策略,这家公司成功发现了抗抑郁药吡吲哚(pirlindole,俄罗斯原研专利已到期)也能治疗多发性硬化症,现在已经进入到人体验证阶段。该公司还申请了吡吲哚的新用途专利。

另一条老药新用线索来自临床医生

医生在多年临床实践下具有得天独厚的“老药超适应症”使用心得,他们的经验如有途径公开共享,例如发表论文、申请专利去吸引投资,就能进一步进行临床研究,这似乎是更靠谱的老药新用方法。


可以尝试的老药还多着呢,各路研究者也在继续扩充他们的老药分子库以及细胞库、病原体库。最大限度地榨取“老药”的剩余价值,对全人类都是好事一桩。只是这需要更多的专业人士、公司、投资人以“患者需求”为导向参与其中。

参考资料:

  • 1.Discovering the anticancerpotential of non-oncology drugs by systematic viability profiling. Nature Cancer volume 1,;235–248(2020).

  • 2.武汉病毒所未卜先知?中国科学报2020年02月22日

  • 3.关于新冠肺炎治疗药物、疫苗、病毒宿主,有这些最新消息!中国政府网

  • 4.Can you teach old drugs newtricks? Nature. 2016 Jun 16;534(7607):314-6.

编辑:L10

本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:guikequan@hmkx.cn

人点赞

收藏

人收藏

打赏

打赏

我有话说

0条评论

0/500

评论字数超出限制

表情
评论

为你推荐

推荐课程


精彩视频

您的申请提交成功

确定 取消
×

打赏金额

认可我就打赏我~

1元 5元 10元 20元 50元 其它

打赏

打赏作者

认可我就打赏我~

×

扫描二维码

立即打赏给Ta吧!

温馨提示:仅支持微信支付!