不要再做日本再生医学的小白鼠

2020
01/14

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过去被视为不治之症的癌症、白血病…… 等等各种疾病,都因为再生医学而不再被视为绝症。

再生医学是什么?蝾螈的四肢被去掉后,两个月能长出一模一样的四肢,但人类很难做到。人类关于再生的梦想或者长生不老的梦想由来已久。古希腊神话里普罗米修斯的故事,歌德《浮士德》里的一些幻想,包括近现代的电视剧,如《副本》也有人体机能的再生创新、不断增强这种幻想。人类一直在幻想永生与再生,其实做不到。从进化学的角度讲,人体器官组织的功能高度分化、高度精细,同时也丧失了再生的能力,或者是部分丧失了再生能力。但近20年来再生医学的发展,让我们很多过去的幻想变成了现实。

何为再生医学

再生医学被喻为“上帝之手”,与当今临床医学主要治疗病症大不相同,它是针对组织或器官进行修复、取代、再生,来改善人类因创伤、疾病或自然老化过程所产生的健康问题。再生医学不是一门单一学科,它结合了跨领域的不同专业,包括生物学、化学、电脑科学、基因学、机器人等等,不仅启动人体原有的自然修复机制,更让它发挥更大的效果。

除了加速修复,再生医学也致力另一方面:针对永久损坏的器官或组织,提出解决或替代方案。换言之,以往被认为无法治疗的疾病或创伤,透过再生医学将能找到新曙光。举例来说,银髮族的骨骼肌,其再生能力不如年轻族群,因此一旦开刀或受伤,骨骼肌往往难以复原而导致功能退化严重。不过目前已有研究显示,细胞外基质可促进肌肉干细胞再生,解决银髮族的肌肉退化问题。另外,过去被视为不治之症的癌症、阿兹海默症、白血病…… 等等各种疾病,都因为再生医学而不再被视为绝症。

人类除了癌症、爱滋病等重症外,器官衰竭、细胞组织因后天意外或年老弱化的状况也层出不穷。为了解决当前许多医疗挑战:慢性病普遍、基因异常、医疗支出膨胀、老年人口增加等,再生医学成为医界一大重点项目,藉由刺激人体细胞促成组织加速再生与复原。据报道 指出,全球再生医学市场份额庞大,2018年就拥有约496.8亿美元的市场价值,并预估在未来七年内每年平均成长率达24.2%。  

各国政府及民间近年来积极投入庞大资源,全力发展再生医学。从全球局势来看,目前北美因技术、资金充足发展最为快速,占据31.3% 市场份额。而亚太地区则因医疗体系的发展逐步到位被视为潜力巨大,更主要的是亚太地区拥有全球最多的病患人口。值得注意的是,日本是全球首个提出再生医学专法的国家,并且在视网膜、食道、心脏等领域皆以进入临床试验阶段。 

日本激进推动再生医学进入商用

日本因本国严重的人口老龄化问题,一直非常重视发展以再生医疗为代表的创新医疗科技。在再生医疗高新技术产业的带动下刺激医药经济发展也是“安倍经济学”的政策之一。日本是世界上最早通过立法建立完备的再生医疗监管体系的国家之一。根据风险高低对临床再生医疗技术加以分类审批。不同于世界其他任何国家,日本率先将再生医疗制品单列为第四类医疗产品,独立于药品、医疗器械及化妆品,并根据其自身生物特性建立专门审批制度,兼顾科学性、安全性和临床需要。 

近年来,日本再生医疗科研成果不断,很多项目已经相继获得厚生劳动省的批准,进入临床医疗研究阶段,不少项目已经投入临床治疗应用。专家认为,在众多再生医疗技术中,诱导性多功能干细胞(iPS细胞)技术最引人注目,是再生医疗技术中的革命性成果。早在2012年,京都大学的山中伸弥教授因在诱导多功能干细胞方面的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。诱导性多功能干细胞的医疗应用主要有两大类:第一是从干细胞中培育出神经、视网膜、心肌、血液、肝脏等人体细胞和组织,移植到患者相关部位,使患者被损伤或病变的器官恢复健康;其次是用于研发疑难病症治疗药物。

京都大学的山中伸弥教授

在2014年,日本理化研究所与尖端医疗中心医院合作,采用IPS细胞技术,成功地为一名妇女治疗了老年性黄斑变性眼疾。2017年又为5名眼疾患者成功地移植了采用iPS技术培育的视网膜细胞,大大改善了患者的视力。2018年10月,日本京都大学高桥淳教授主导的研究团队采用iPS细胞技术,对一位帕金森病患者进行了世界上首列临床治疗试验。

在这之前,厚生劳动省已经批准了大阪大学采用iPS细胞技术对“严重心功能不全”患者进行临床医疗试验治疗计划;京都大学治疗血小板减少的临床医疗试验。另外,庆应大学已在今年上半年申请利用再生医疗技术治疗扩张性心肌病的临床治疗试验;横滨市大学将申请对肝脏疾病的临床治疗试验。

再生医学之所以在日本如此繁荣要归功于政府高层的批准和推动以及两项旨在刺激商业并将日本定位为再生医学世界领导者的监管法案。2012年12月上任后不久,日本首相安倍晋三承诺在未来十年向再生医学投资1100亿日元(10亿美元)。安倍吹嘘日本是再生医学研究的世界领导者,但对临床应用的缓慢步伐表示遗憾。他很快宣布了两项他希望能改变这一现状的措施。 

其中一个法案是2014年11月通过的《再生医学安全法案》(Act on the Safety of Medicine,简称ASRM),该法案允许医院和诊所销售细胞疗法,而无需通过通常类型的试验来证明一种药物是有效的。为了提供这类治疗,医院需要证明他们有一个细胞处理设施,该设施由卫生劳动福利部认证,然后由一个独立的审查委员会通过他们的提案,该委员会也必须获得卫生劳动福利部的认证。

安倍政府在2014年实施的另一项重要政策是《药品和医疗器械法》。根据该法案,一家公司可以获得“有条件批准”,在全国范围内销售一种治疗方案,而不仅仅是在一家诊所或医院,而且保险系统会承担费用。与ASRM不同,该公司需要提供小规模临床试验的疗效数据。然后,该公司可以出售这种治疗方法长达7年,与此同时公司必须收集该疗法有效的证据。到目前为止,只有3种再生医疗的治疗方法获得了有条件的批准:一种用于脊髓损伤、一种用于心脏病,另一种用于严重的肢体缺血,一种以四肢供血减少为特征的疼痛状态。

今年3月,日本厚生省药品监管部门还发布了一项5年计划,政府资助旨在“传播日本管理再生药物产品的模式,培养对日本监管机构的信任,并将日本的监管模式引入其他国家”的外展计划。这些努力似乎产生了效果。中国台湾已经根据日本的立法起草了再生药物的有条件批准法,韩国也在今年8月份批准了一个类似日本的系统。印度在2015年第一次有条件批准再生药物的审议中提到了日本的系统。今年,中国大陆宣布了一项政策草案,允许医院自由使用干细胞作为“医疗实践”。

许多人成了小白鼠

在日本实施这些规定的5年后,日本全国各地的数百家诊所提供了逾3700种治疗方法,其中多种疗法基于干细胞,一波外国公司也跟风在日本开设了诊所。大量诊所如雨后春笋般出现,并利用医疗旅游赚取暴利。然而,许多公司正在利用监管途径,以避免对他们的疗法进行严格的测试,并将它们迅速推向市场。科学家指出,病人可能得不到有效的治疗。大多数被批准用于治疗严重疾病的疗法缺乏证据支持,而且至少有4例不良事件报告,包括1例死亡。根据全球顶尖科学杂志《自然》的报道,日本政府2014年出台的干细胞政策,为再生医学疗法的上市提供了快车道,推动了再生医学的繁荣,但患者可能会为此付出代价。

据《自然》杂志的采访报道,在东京最时髦的时尚区一家名为海伦诊所(Helene Clinic)的临床医生正在给病人注射治疗心血管疾病的干细胞。穿着漂亮、脖子上系着大蝴蝶结的前台小姐,领着来自中国的医疗游客,穿过水族馆,最后到达诊所的检查室。

在海伦诊所的典型治疗中,临床医生从病人耳后取出皮肤活检,从耳内脂肪组织中提取干细胞。他们声称,这会让这些细胞在体外增殖,然后通过静脉注射回病人体内,这些细胞会参与修复机体损伤过程,对这些病人来说,能使动脉粥样硬化的血管重新疏通。

墙上的两幅海报勾勒出了由大型制药公司支持的、发表在顶级科学期刊上的医学成果。它们给人一种合法的感觉,但都没有提供支持新疗法进入临床的治疗数据。当一位伪装成病人的来访者追问细节时,一名前台小姐表示,她无法提供证据证明诊所的服务在治疗这种疾病方面是有效的,这主要是因为在不同的病人身上,治疗效果有很大差异。她最终解释,治疗更多的是为了预防,这具有抗衰老作用。

随后,《自然》杂志联系该公司,提出了一系列问题,但一名代表拒绝提供证据来证明治疗有效,并表示公司会在未来的会议报告中公布结果。他确认海伦诊所按照法律的要求进行了所有必要的审查和批准,并且患者没有出现副作用。诊所坚称他们是在法律允许的范围内开展业务。政府官员认为,日本的医疗系统比其他国家的更安全,因为它会密切关注所提供的治疗。但这些政策可能会让人们对这些疗法的效果产生错误的希望。这些宽松的政策给“行业带来了更多的透明度”,但它迫使流氓诊所达到一些基本标准,成为合法的诊所。然而,真正的风险是,病人会将登记视为“一种验证”。

例如,位于东京的时尚诊所Avenue Cell Clinic看起来更像是一家水疗中心,而非医疗中心。该诊所的特色是,它的治疗方法被列在ASRM网站的显著位置上。至少有10名患者的血液中注射了脂肪来源的干细胞,以治疗或延缓肌萎缩性脊髓侧索硬化症的进展。

一名Avenue Cell诊所的客服代表在电话中对打电话询问信息的人表示,50-70%的患者在接受了治疗后症状有所改善,治疗费用为每剂150万日元(约10万人民币)。那些受益的人被建议每两、三个月注射一次,有些人负担得起。该诊所每年约有1000名患者接受其他适应症治疗。5名研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症再生医学的科学家在接受采访时表示,没有令人信服的证据表明这种干细胞治疗有效果,甚至有几个理由表明它可能不会起作用。

除了有关证据和疗效的问题外,还存在对批准将这些治疗纳入登记处的委员会的资格和独立性的担忧。厚生省要求这些委员会由5至8人组成,其中包括细胞生物学、再生医学、临床研究和细胞培养方面的专家。它还需要律师、生物伦理学家和生物统计学家的参与。但有关委员会利益冲突的规定一直很宽松。就连支持这些规定的政府研究人员和学术科学家也表示,再生医学政策和监管必须做出一些改变。

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