《Nature Cancer》破解肿瘤免疫耐药元凶！提升抗癌

近日，科学家发现，抑制PAK4（p21激活激酶4），可解除肿瘤细胞对免疫细胞的阻挡，增加肿瘤内免疫细胞浸润，PAK4抑制剂联合抗PD-1药物，显著增强PD-1抗癌免疫治疗效果。PAK4抑制剂的临床研究（NCT02702492）结果预计5月出炉。原文发表于《Nature Cancer》。

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抗PD-1和抗PD-L1药物的出现改善了晚期癌症患者的预后，很多患者却因耐药性，免疫疗效欠佳。

免疫治疗无反应的患者，肿瘤区域缺乏免疫细胞浸润。

研究发现，缺乏免疫细胞浸润的区域PAK4高表达。

PAK4抑制剂与抗PD-1药物联用，可显著提升抗癌疗效。

PAK4抑制剂的I期临床试验结果即将出炉。

检查点抑制剂

检查点抑制剂（抗PD-1和抗PD-L1的药物）可诱导机体获得持久的抗肿瘤免疫反应，已获批用于多种癌症，大大改善了晚期癌症患者的预后。但很多患者却对此抗癌利器产生了耐药性，主要是因为患者体内的T细胞等免疫细胞被挡在了肿瘤外面，检查点抑制剂空有一身杀癌本领，却鞭长莫及。

免疫治疗无反应者，缺乏免疫细胞浸润

研究人员分析了接受过抗PD-1药物治疗的黑素瘤患者的组织，对免疫治疗有反应的患者，肿瘤组织里明显有更多的浸润性T细胞，CD8+T细胞，髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。而对治疗没反应的患者，肿瘤组织中大多缺乏浸润性T细胞，差异十分明显。因此，肿瘤内缺乏免疫细胞浸润是抗PD-1抗体的主要耐药机制。

免疫治疗有反应与无反应患者的T细胞浸润差异

图片来自参考文献1

PAK4的表达程度与免疫浸润呈负相关

研究人员对免疫治疗有反应与无反应患者的肿瘤组织进行基因分析发现，在18个与免疫细胞浸润有关的基因中，PAK4立刻吸引了研究人员的注意。在缺乏免疫细胞浸润的恶性黑素瘤组织中，PAK4高表达。除恶性黑素瘤外，研究人员还在18种常见的癌症中观察到PAK4与T细胞浸润呈负相关，包括对抗PD-1治疗耐药的癌症，以及“癌中王”胰腺癌。

此现象在肿瘤中普遍存在

图片来自参考文献1

PAK4与WNT/β-catenin通路

研究人员证实，PAK4可激活WNT/β-catenin信号转导通路，利用该通路，肿瘤细胞可主动阻止免疫细胞的入侵，获得免死金牌。失去PAK4这个开关，WNT/β-catenin这条通路也就走不通了，针对PAK4设计靶向药物，就可帮助免疫细胞攻破肿瘤的防护堡垒，杀死肿瘤细胞，提升癌症免疫治疗效果。

敲除PAK4基因，肿瘤消退

研究人员发现小鼠在PAK4基因敲除后，肿瘤增长明显减缓；联合抗PD-1药物治疗后，部分小鼠肿瘤可完全消退。

敲除PAK4基因后肿瘤增速减慢，联合抗PD-1治疗，部分肿瘤可完全消退

图片来自参考文献1

PAK4抑制剂与抗PD-1协同抗癌

KPT-9274是目前正在临床试验中的双重PAK4和NAMPT抑制剂。研究人员在恶性黑素瘤和结肠癌小鼠中，分别设置了空白对照组（蓝色），单独使用抗PD-1治疗组（红色），单独使用KPT-9274治疗组（绿色），联合使用KPT-9274与抗PD-1（紫色），结果显示，治疗12天后，联合治疗组的肿瘤体积显著减少，表明PAK4抑制剂可改善抗PD-1药物的抗肿瘤反应，二者在肿瘤治疗方面具有协同作用。

恶性黑素瘤组，联合治疗抗癌疗效显著提高

图片来自参考文献1

洋葱小结

正如文章通讯作者Antoni Ribas教授所说：“为免疫治疗没有反应或耐药的癌症患者开发这样的联合疗法，是我们努力让更多人从免疫治疗中获益的第一步。PAK4抑制剂或许能扩展到那些对免疫治疗有超强抵抗力的癌症类型，例如胰腺癌。”

让我们拭目以待5月份PAK4抑制剂的I期临床研究结果。洋葱也会在第一时间为大家速递佳音^-^

参考文献

[1] Abril-Rodriguez, G., Torrejon, D.Y., Liu, W. Nat Cancer (2019) doi:10.1038/s43018-019-0003-0.

[2]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/special-considerations-and-toxicities-associated-with-checkpoint-inhibitor-immunotherapy?search=Programmed%20cell%20death-1&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2#H645508.

[3]https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/principles-of-cancer-immunotherapy?search=%E5%85%8D%E7%96%AB%E6%A3%80%E6%9F%A5%E7%82%B9%E6%8A%91%E5%88%B6%E5%89%82&source=search_result&selectedTitle=2~150&usage_type=default&display_rank=2