微课 | 王东：从黑夜到白天，晚期肝癌药物治疗的两次革命

根据2015年国家癌症中心数据显示，肝癌排在死亡率最高癌症的第三位，我国肝癌患者的累计5年生存率只有12.5%。死亡率高，缺乏好的治疗手段，无药可治是过去肝癌治疗中的最大困境，但在经历了靶向治疗，免疫治疗两次“革命”之后，中晚期肝癌的治疗无疑将度过最难熬的夜晚，并迎来追求精准治疗的曙光。

/靶向治疗划破肝癌治疗漫漫长夜/

曾经，对于不可手术的晚期肝癌患者而言，化疗是为数不多的治疗方法。但传统化疗药物疗效低，加之患者通常伴有病毒性肝炎、肝硬化等基础病变，肝功能不良，患者对化疗耐受性差。肝癌的药物治疗进展近20多年原地踏步，没有实质性进展。直到SHARP、ORIENTAL研究的出现。

作为两项索拉非尼与安慰剂的头对头试验，SHARP研究与ORIENTAL研究均论证了索拉非尼对于晚期肝癌患者的疗效。两者不同的是，相比于SHARP研究，ORIENTAL研究是在亚洲的研究，且入组的肝癌患者分期更晚，因此对中国临床的指导意义更大。由此靶向药物索拉非尼被推上了晚期肝癌治疗的一线。

此后将索拉非尼与仑伐替尼进行头对头试验的REFLECT研究，进一步提示相较于索拉非尼，仑伐替尼可以将患者的中位总生存期从10.2个月提高到15个月。因此仑伐替尼也成功成为晚期肝癌一线治疗选择。

至此以索拉非尼、仑伐替尼为代表的一系列靶向治疗药物，在肝癌治疗的漫漫长夜里，像一场又一场划破天际的流星雨，给肝癌患者带来希望。

/破晓的曙光，免疫治疗接踵而至/

之所以称索拉非尼为代表的TKI靶向药物为流星雨，是因为肝癌新药的研发速度，相比患者的需求而言还是太慢，自索拉非尼之后的10年时间，多项靶向新药研究失败，仅有瑞戈非尼获得CFDA批准。

此外，TKI靶向治疗药物虽好，但也存在易耐药、疗效持续时间短，难以控制病程进展的缺点。晚期肝癌治疗手段匮乏的夜仍然漫漫，庆幸的是免疫治疗接踵而至，或许这次离真的天亮也就不远了。

划时代的研究成果来自于CheckMate040研究。CheckMate040研究分为未接受索拉非尼与已接受索拉非尼治疗的两个队列，主要终点评估纳武单抗（nivolumab）的安全性和ORR。

研究显示，未接受过索拉非尼治疗组总生存时间达到28.6个月，而接受过索拉非尼治疗总生存时间为15.6个月（扩展组）和15个月（递增组）。基于此，美国FDA批准纳武单抗二线治疗晚期肝癌的适应证，纳武单抗成为首个获批肝癌的免疫肿瘤药物，开启了肝癌免疫治疗新篇章。

/基因检测，白昼交替之际的长明路灯/

由于晚期肝癌药物治疗手段匮乏，曾经评估肝癌药物疗效的标准是“只问肿瘤大小，不管生死其他”。但自从经历过靶向治疗与免疫治疗两次“革命”后，患者生存时间的显著提升，“活得好，活得长”成为可能。如果说以前是没得选，飞机大炮一起上，现在则是追求更精准。

事实上并非所有患者都可以从上述的靶向治疗、免疫治疗获益，甚至有部分患者在使用免疫治疗后会发生加速肿瘤进展的超进展现象。因此如何筛选治疗的优势人群，如何让破晓的曙光光明而不刺眼，基因检测无疑将成为白昼交替之际，为以靶向、免疫治疗为主的精准治疗保驾护航的长明路灯。