《科学》最新发现：癌周正常细胞可诱导70%以上癌细胞死亡

近日，欧洲VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的一项研究发现，肿瘤周围的正常细胞，通过过度激活“癌基因”，可诱导肿瘤细胞程序性死亡，实验组与对照组相比，肿瘤负荷减少了70%以上，这一全新抗癌机制的发现，或可开辟癌症治疗的新思路。原文《Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice》，发表于世界顶级学术期刊《Science》。

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Hippo信号通路异常与多种瘤的发生相关，并参与调控肿瘤免疫。

YAP和TAZ为Hippo信号通路下游的转录辅激活因子，在大多数人类癌症中被上调。

YAP和TAZ在肿瘤周围的正常细胞中被过度激活，并通过“细胞竞争”方式诱导邻近癌细胞死亡。

关键词：Hippo通路、YAP/TAZ

首先，我们来了解一下该项研究中的三个关键词：Hippo通路、YAP/TAZ。

Hippo信号通路具有调控器官大小、肿瘤发生、干细胞自我更新、组织再生等重要功能。大量数据表明，Hippo信号通路异常与肝脏、乳腺、肺、结肠等多种瘤的发生相关。Hippo信号通路通过指挥下游的小弟——转录共激活因子YAP和TAZ，来协调细胞增殖和凋亡。研究还发现Hippo信号通路也参与调控肿瘤免疫。

Hippo通路的病理生理功能及其重要性

图片来自参考文献4

YAP、TAZ在瘤周正常细胞中被激活

团队最初旨在研究Hippo通路下游的YAP/TAZ在肿瘤附近健康组织中的的作用。为此，他们构建了一种名为“N-Akt”的小鼠肝癌肿瘤模型，N-Akt肿瘤细胞中存在高水平的YAP和TAZ，在N-Akt肿瘤细胞周围的肝细胞中同样检测到大量YAP；相反，在正常肝脏的肝细胞中几乎检测不到YAP。团队随后也在人类的组织中证实了类似现象。一句话：YAP和TAZ确实在肿瘤周围的正常细胞中被激活了。

YAP在不同的条件下的表达情况

图片来自参考文献1

肿瘤周围的正常细胞存在具有促进癌症发生的YAP？！纳尼？！肿瘤细胞这是要侵袭周边正常细胞吗？？

热图显示相对于正常肝脏的肝细胞，肿瘤周围的正常肝细胞中整体YAP特征基因的上调。

图片来自参考文献1

促癌的YAP和TAZ发挥抗癌作用

为了证实YAP和TAZ在肿瘤周围的正常细胞中的作用，团队通过技术手段删除了肿瘤周围正常细胞中的YAP和TAZ，结果让人大跌眼镜——肿瘤周围正常肝细胞中YAP和TAZ的缺失，竟然导致小鼠肿瘤体积的增加！换言之，说好的促癌YAP和TAZ发挥了抗癌作用！！

激活YAP和TAZ，肿瘤负荷明显降低

那激活肿瘤周围正常细胞中的YAP和TAZ，是不是真的可以发挥抗癌作用呢？

研究人员随即证实了此猜想。大约2周之后，与没有激活YAP和TAZ的对照组相比，激活了YAP和TAZ的实验组的小鼠肿瘤负荷明显降低，对照组小鼠的肿瘤占肝脏体积的40%，YAP和TAZ被激活的小鼠的肿瘤占肝脏的体积<5%。这表示肿瘤负荷减少了70％以上！进一步的实验证实健康肝组织的抗肿瘤效果，确实是通过激活YAP和TAZ介导的。

瘤周肝细胞中YAP/TAZ的过度激活可导致肿瘤的消除。

图片来自参考文献1

“细胞竞争”作用

发生这种现象的原因是什么？为何“癌基因”换个组织环境摇身一变成了“抑癌基因”？

研究人员认为YAP和TAZ的肿瘤抑制作用是可以用“细胞竞争”（cell competition）来解释。因为，当肿瘤细胞被具有较高水平的YAP/TAZ活性的正常肝细胞包围时会发生程序性死亡，而若肿瘤细胞内的YAP/TAZ活性高于周围正常肝细胞，肿瘤会进一步生长，也就是“此消彼长”。这种“细胞竞争”的现象之前在果蝇和哺乳动物中均被观察到。

洋葱小结

论文的第一作者Ivan M. Moya 表示：“在传统意义上被认为是促进肿瘤的基因，换个场所表达，竟然就成了抗癌基因，这完全改变了我们对癌症基因，及其在正常组织中功能的看法。”

我们也期待这一发现能够为癌症治疗提供新的思路、带来新的突破，并在不久的将来实现临床应用，造福癌症患者。

参考文献

[1]Moya IM,Castaldo SA,Van den Mooter L,et al.Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice.Science 2019;366:1029-1034.DOI:10.1126/science.aaw9886.

[2]吉新彦,钟国轩,赵斌.哺乳动物Hippo信号通路分子机制研究进展[J]遗传，2017,39(7):546--567.

[3]Yu FX,Zhao B.Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer.Cell 2015;163:811-828.DOI:10.1016/j.cell.2015.10.044.

[4]Kim W.The history and regulatory mechanism of the Hippo pathway.BMB Rep 2018;51:106-118.