“生物导弹”失灵之故障分析——耐药的靶向治疗

靶向治疗，是针对已经出现的突变靶点进行治疗，利用药物特异性结合特异性突变的癌细胞，使之死亡。有“生物导弹”的称号。

靶向药物的临床应用已经显著改善了大多数病友的预后，但是几乎所有的靶向药物在治疗过程中都会出现耐药现象。

“导弹”的威力不能在作战区大放异彩，那么，到底是什么使“导弹”迷失了方向？

靶向治疗耐药的现状

近年来，靶向药的相继上市，如最受关注的表皮生长因子受体（EGFR）抑制药和淋巴瘤激酶酪氨酸激酶（ALK）抑制药，给病人带来了好的疗效，但这两种药物的耐药问题也成为病友和研究人员最关心的问题。

肺癌根据病理组织学特征分小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。其中非小细胞肺癌占85%，而5年生存率却仅为15～16%。在非小细胞肺癌特别是中国的肺腺癌病人中，适合靶向治疗的比例很大，获益良多。

耐药机制有哪些？

目前对于耐药的机制，国内外已经有很多研究。以EGFR-TKIs药物为例，它的耐药分原发性和获得性耐药。

基因突变，包括KRAS突变和BRAF突变，是常见的原发性耐药机制。除此之外，还有一些通路突变、EGFR复合突变、及其与其他基因的共同突变等，均属于原发性耐药的原因，导致肿瘤细胞对药物敏感性降低。

临床上还有一些非小细胞肺癌经过表皮生长因子（EGFR）治疗后转化为小细胞肺癌的情况。这种现象也可能与耐药相关。

肿瘤细胞在接触到药物后，通过各种途径的变异而产生耐药，叫做获得性耐药。如基因的扩增、基因片段的多次突变，最近的一个关于耐药机制的研究引起了热议，就是表观转化导致的耐药。

不突变也耐药的表观转化

肿瘤细胞的可塑性使它们可以在表观上发生转化，使之不依赖药物的靶向通路。这些耐药细胞慢慢累计，形成一个慢循环，可能会在停止治疗后恢复对药物的敏感性，也可能对治疗永久耐药，并复发。

什么是表观转化？

首先，我们要搞清楚“表观”是什么意思。表观，意思是表面的样子或性质。大家或许听过“表观遗传”这个词。这里的“表观”和“表观转化”是同样的含义。

表观转化是细胞可塑性的表现，是发育中一个重要过程，也在损伤和疾病时出现，允许细胞接受区域的表型变化以适应环境的改变。

机体内，各个组织中的细胞形态均不同，也就表示他们的表观不同。这些表观上的差异与所在区域环境不同相关，如上皮细胞一般是皮肤或者腔道表层的细胞，而间质细胞一般是一种器官内的辅助细胞。两者本是完全不同的细胞，但是在特殊情况下，上皮细胞可以转化为间质细胞，称为上皮间质转化。

上皮间质转化

上皮间质转化参与组织愈合、器官再生等过程，但也与癌症形成和转移等病理过程有关。

最常见的是，上皮细胞如果在表达过程中缺失了E-cadherin，诱导一系列反应，它失去了部分上皮细胞的特征，并获得了间质特征，成为一个两者混合的中间状态，在这个过程中常常会失去极性，而发展成不可控的肿瘤。有些上皮细胞肿瘤的转移也与这个过程类似。

除了肿瘤发生和转移，上皮间质转化过程还与靶向治疗耐药相关。靶向药物之前的靶点是上皮细胞的一个特异性结合位点，而当肿瘤细胞发生表观转化，成为另外的“样子”之后，躲过了靶向药物的攻击。经过长期的积累后，这种靶向药渐渐失去了疗效，也就是我们所说的耐药。当然，表观转化耐药过程远比这个要复杂的多，这只是一个通俗易懂的解释。

其他情况

上皮间质转化只是表观转化的一种现象。还有很多肿瘤的耐药与表观转化有关，例如，黑色素瘤细胞具有非凡的可塑性，能够迅速适应不断变化的微环境，而转化为不同的表观，使靶向药物难以发挥最大作用。

在过去几年里，细胞可塑性在多种癌症靶向治疗中出现，并成功逃避药物攻击，包括前列腺癌，肺腺癌等。

写在最后

事实上，即使最有效的癌症治疗方法，也存在一小部分癌细胞在治疗后存活下来。靶向治疗这颗“生物导弹”失灵，有时候是因为敌人残党复兴，有时候是敌人全然大变，有时候只因敌人带了面具。

表观转化让我们对耐药有了新的理解，也激发了更多研究人员对它的研究兴趣。进一步破译肿瘤细胞可塑性的分子基础，有助于新的治疗方案和更好的临床应用。

参考文献

[1] The great escape: tumour cell plasticity in resistance to targeted therapy.Nat Rev Drug Discov. 2019 Oct 10. doi: 10.1038/s41573-019-0044-1

[2] Gain Fat-Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis.Cancer Cell. 2019 Jan 14;35(1):17-32.e6. doi: 10.1016/j.ccell.2018.12.002.

[3] 肺癌靶向药物耐药机制及处理方案[J].Chin J Clin Pharmacol.

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