晚期非小细胞肺癌如何从抗血管生成治疗中获益？

流行病学调查显示，肺癌患者中小细胞肺癌占15%，非小细胞肺癌占85%，其中75%的患者，初始发现时已经失去了手术机会，如何让这些患者在治疗中更获益？青岛大学附属医院肿瘤内科主任于壮教授分享了晚期非小细胞肺癌的内科治疗手段。

/ 肿瘤的十大特征 /

由于癌症患者逐年增加，临床医生和基础科学家对肿瘤的关注和研发也逐渐深入。2000年《细胞》杂志上发表的文章总结了肿瘤的六大特征，随着基因检测技术的进步，2011年对肿瘤特征进行了更新，肿瘤学家认为除了之前的六大特征以外，还有四个对肿瘤发生发展起到非常重大作用和影响特征：细胞能量代谢异常、免疫逃逸、肿瘤基因组的不稳定和突变、促进肿瘤的炎症反应。

根据肿瘤的特征，针对其发生的机理，每个特征都可以找到一个拮抗的方法，例如，针对肿瘤细胞的持续增殖，可通过基因检测，根据错位、突变基因设计靶向药物；针对免疫逃逸，有当下非常受关注的免疫治疗等。肿瘤十大特征中，诱导血管生成在肿瘤的发生和发展中起关键作用，通过退化现有肿瘤血管、抑制新生血管生长，能够在安全的前提下疗效获得提高。

/ 抗血管生成治疗的时机 /

抗血管生成对晚期肺癌，尤其是没有机会吃靶向药的所谓驱动基因野生型患者，是一个非常有效的治疗手段。患者和家属可能会由于经济条件等因素，想先做化疗，等病情发展了，体能条件下降了，在所谓二线的时候再进行抗血管生成治疗。那么，抗血管生成治疗早用和晚用，对患者获益究竟有没有差别？答案是肯定的，研究表明，贝伐单抗一线治疗的疗效明显优于二线治疗。

该结果与什么有关？与患者体能条件有关。随着治疗线数的增多，患者体能条件越来越差，对治疗强度不能耐受。所以，临床需要与患者、家属积极沟通，尽可能在治疗之初给予患者一个更为完善、安全、有效的治疗方案。

以上是荟萃统计结果，真实世界数据也验证了贝伐单抗越早使用获益越大。

早用比晚用好，这已是一个公认的结果，那么，早用用多长时间？用一次还是用两次？研究表明，如果患者一线治疗获益，抗血管维持治疗时间越久生存期获益越显著，随着治疗周期的延长，死亡风险逐渐下降。这是因为肿瘤新生血管是持续增长的，像一个水龙头，把它关闭，或者拿一个石头压住，是暂时的控制，病灶缩小后，拿开石头，会反弹。所以，维持治疗会对肿瘤新生血管起到休眠抑制作用，如果患者临床获益，同时又能保证安全性，建议患者维持治疗。

/ 突变阳性患者能否从抗血管生成治疗中获益？/

对于基因突变野生型患者，可选的策略相对比较局限，以化疗为基础，加上抗血管生成治疗，有可能使疗效提高到基因突变阳性患者靶向治疗的疗效。但是对于突变阳性的患者，他们能否从TKI、靶向药中获益？使用抗血管生成治疗能不能让他们走得更远，获得1+1＞2的效果呢?抗血管生成作用在肿瘤的微环境，使血管内皮遭到萎缩，而小分子靶向药，直接作用在肿瘤细胞上，两者靶点、机制和对象完全不同，理论上两者是可以叠加同时使用的。

而且，多项基础研究显示，双重拮抗EGFR和VEGF通路，能够产生协同增效的抗肿瘤效果。

理论上是这样的，在临床上能否得到验证？JO25567研究是第一个在EGFR突变人群中一线使用TKI联合抗血管治疗的II期临床试验。

研究表明，靶向药加抗血管生成治疗，无进展生存期超过了16个月，而单独使用靶向药仅为 9.8个月，虽然两者5年生存率无显著差异，但近期获益明显。

亚组分析表明，不同的亚型对靶向药联合抗血管生成治疗的反应是不一样的，19外显子缺失的患者联合治疗效果更好。

因此，现在对患者基因分析越来越细，不再仅区分患者是肺癌，甚至不仅区分鳞癌和腺癌，而应该分为突变阳性和野生型，突变阳性还要细分为EGFR突变19外性子缺失还是21外性子缺失等。 不同的亚型，选择不同的治疗方式，才能给患者最大的获益。