如何在草堆里找一根针？哈佛顶级专家谈风湿免疫机制研究

在类风湿关节炎病人的骨骼和肌肉里，在湿疹病人的皮肤里，在自身免疫糖尿病人的胰岛中，免疫系统正在攻击自己的身体。本是同根生，相煎何太急？自身免疫疾病，这类病因不明、病理错综复杂、后果严重的疾病，带给我们太多问号。

日前，记者专访了两位世界级风湿免疫医学专家，他们是哈佛医学院教授，也是临床医生，在世界顶尖的布莱根妇女医院担任要职。他们的近期研究，能给我们哪些启示？

/ 风湿病理研究的单细胞分析意义何在？ /

Michael Brenner博士 ，

哈佛医学院教授，

美国科学院院士，

布莱根妇女医院风湿、免疫学与过敏科主任。

要治疗风湿等自身免疫疾病，我们首先得了解这种病的病理——是什么细胞、什么因子、哪个通路出问题？

以往医生的做法是抽血、取组织样本，无论怎么分析，都是在看各种细胞的混合物，繁杂的信息让人摸不着头绪。而美国科学院院士Brenner博士特别感兴趣的是单细胞分析：只看一个细胞。一群细胞扎堆很难弄清，看单个细胞时，令人眼前一亮

单细胞分析手段包括：流式细胞技术、 CyTOF、 RNA测序 (基因表达)、深度分子免疫表型分析等。

自身免疫疾病研究的5步心法

这就好比用高倍显微镜去替换低倍显微镜，眼前顿时一亮，反倒发现了以前在全组织混合水平看不到的东西——免疫细胞不仅有T细胞，B细胞之分，这里面每种细胞还都有六、七种甚至十种亚型。每种亚型都让我们对病理机制认识更多。

T细胞的多种亚型与扮演的角色

Brenner博士说，就像从草堆里捞针一样，当稻草阻挡了视线，必须要拨开稻草，发现那根针。被埋没的信息，就是风湿免疫疾病真正的病理原因，也就能帮助开发出新药。

关于类风湿关节炎病理机制的猜想

/ 肿瘤免疫药物的自身免疫副作用怎么处理？ /

Paul Anderson博士，

哈佛大学医学院教授，

布莱根妇女医院科研教育高级副总裁、首席学术官。

使用免疫用检查点抑制剂治疗肿瘤的病人，很多都有了自身免疫症状。肿瘤医生需要尽快掌握处理方法，可以推荐病人看风湿免疫科医生，必要情况下予以药物治疗。例如，某些治疗风湿的生物抗体也可以用于检查点抑制剂造成的自身免疫副作用。及时应用药物，可以让病人能继续使用他们救命的抗肿瘤药。

/ 何谓转录后研究，新药是否有望？ /

Paul近期的研究聚焦于自身免疫炎症因子的转录后控制。

自身免疫炎症反应源于身体产生了“炎性蛋白”。这一过程分为两步：1、DNA转录成RNA；2、RNA翻译出蛋白质。其中，RNA的稳定性和RNA翻译成蛋白的能力，对炎性蛋白的产生起着关键的决定作用。而这些步骤，都由一些信号通路调控，并可以人为地用药物干预。

Paul的团队就在挖掘这些通路。他认为，最有希望的是与激酶磷酸化步骤相关的因子。如果我们能作出激酶抑制剂，就可以干预炎性蛋白的生成。

Paul表示，有很多激酶小分子抑制剂已进入临床研究，适应症是多种炎症疾病。其他转录后调控手段还有小分子RNA（Micro-RNA，调控RNA稳定性）、DNA寡核苷酸（调控基因剪接），都可以影响蛋白的翻译和合成，这些药物也都有上临床的。其效果如何，我们拭目以待。

编辑：L10

审核：郭颖

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