癌症免疫治疗：PD-1受体抑制的黑暗面

癌症治疗已经发生了革命性的变化。通过增强免疫细胞T细胞活性的药物，T细胞可以直接识别和清除体内的衰老或癌细胞。这类药物的管理注册促使病人服用拥有对抗肿瘤的免疫系统。但是如果癌细胞是T细胞本身会发生什么呢?Wartewig等人在121页的报告中指出，一种广泛使用的癌症免疫疗法在一种被称为t细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)的小鼠模型中积极促进肿瘤进展。

慢性期间t细胞过度活化接触病原体会损害周围的健康组织。为了保护身体不受这种现象的影响，T细胞在其表面表达一种名为程序化细胞eath-1 (PD-1)的受体蛋白。当PD-]与其配体结合时，PD-1信号被激活。这抑制T细胞受体信号，通过PI3K和PKCO通路减弱下游信号，从而使T细胞不活跃和不增殖。但是这种保护机制也可以被肿瘤细胞所利用，肿瘤细胞表面经常表达PD-1配体，使它们能够阻止t细胞的反应并避免破坏。利用一种抗体，阻止配体与PD-1结合，激活t细胞来对抗肿瘤，这已经成为治疗几种癌症的一个不可或缺的部分(图1a)。

图1：PD-1受体蛋白的双重作用

在一项关于T-NHL机制的研究中，Wartewig等人发现了PD-1在t细胞癌中的未知作用。作者使用了一只老鼠模型的T-NHL，其中一个T细胞子集被设计成表达一种致癌蛋白，这种蛋白可驱动人类T-NHL。这些T细胞不断繁殖，导致癌症。通过使用基因筛检将随机突变引入动物T细胞，研究人员发现，hat干扰PD-1表达，可以可靠地诱导癌变T细胞的大量增殖。此外，在人类中，编码PD-1的基因突变与恶性淋巴瘤相关。

这是有道理的，因为在T- nhl中，T细胞是肿瘤细胞。细胞通过PD-1信号失活并不像通常情况那样保护肿瘤，而是抑制癌细胞的增殖(图1b)。因此，T-NHL等t细胞肿瘤可以从pd -1信号的丢失中获益。激活PD-1信号通路在T-NHI的PD-1配体的来源可以是任何一种免疫细胞类型，甚至是肿瘤细胞本身。

最后，Wartewig等人证明，用PD-1抗体治疗T-NHL模型小鼠，就像对患者所做的那样，会导致癌细胞的快速和致命的增殖。这强调了在临床使用抗pd -1治疗可能存在的危险副作用。

抗PD-1治疗显著提高了包括皮肤癌和肺癌在内的几种实体肿瘤的生存率。它还被证明对非t细胞衍生的血癌有益。。但是Wartewig和他的同事的研究表明，这种疗法可能会使某些癌症恶化。作者认为，在PD-1突变的人群中，使用PI3K抑制剂可能比使用抗PD-1抗体更好。

这些发现在人类癌症的背景下应该如何解释?首先，有必要考虑到t细胞的群体是多样化的，包括几个具有不同功能和特征的细胞子集。最近的一项研究表明，PD-1阻断会激活特定的t细胞亚群，而不会对整个群体产生普遍影响。这表明，抗pd -1治疗只有在诱导了杀死癌症的特定t细胞亚型的增殖时，才可能加剧疾病的进展。

其次，PD-1的抑制作用也会影响癌症环境中的其他类型的细胞，例如，被称为巨噬细胞的免疫细胞，它们“吞噬”受损的细胞，通过一种称为吞噬作用的过程来处理它们。在肿瘤环境中，巨噬细胞不一定能消灭肿瘤细胞;相反，它们可以促进肿瘤生长。PD-1在肿瘤相关的巨噬细胞上表达，PD-1信号减少吞噬细胞siss。此外，抗pd -1治疗可恢复肿瘤相关巨噬细胞的吞噬功能，减轻肿瘤负担。当分析PD-1抑制剂对癌症的影响时这些数据表明巨噬细胞应该被考虑。

PD-1阻断剂以前曾用于t细胞淋巴瘤患者，但没有产生灾难性的结果，这凸显出需要揭示其他起作用的机制。也许PD-1阻断激活了其他类型的细胞来对抗肿瘤，或者它对这些患者的t细胞癌亚型没有影响。

在以免疫为基础的癌症治疗的时代，Wartewig及其同事的研究提出了一个重要的观点:刺激t细胞活动的药物应该仔细研究，以确保它们的使用不会引发癌细胞的大量繁殖。对t细胞来源肿瘤中PD-1阻断作用的具体机制仍需进一步了解。了解哪些细胞受到PD-1阻滞剂的特异性影响，以及在治疗后获得哪些异常特征，将有助于评估使用PD-1阻滞剂治疗特发性T-NHL的疗效。这方面的知识应该改善临床提供的治疗方法，减少可能的有害副作用。

Ludin Aya., Zon Leonard I., (2017). Cancer immunotherapy: The dark side of PD-1 receptor inhibition., Nature, 552, 41-42. DOI:10.1038/nature24759

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