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胰腺癌常用化疗方案及其副作用

2019-06-12
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临床上应用于胰腺癌治疗的化疗药物主要有哪些?这些化疗药物的常见毒副反应和注意事项是什么?

田孝东 北京大学第一医院普通外科副主任医师

1.化疗是改善胰腺癌治疗现状的最大功臣

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率呈逐年升高的趋势。据统计我国胰腺癌发病率位列全部恶性肿瘤中排第9位,而相关死亡率位居恶性肿瘤的第6位。

近年来随着外科手术技术的进步和新的抗肿瘤药物的不断涌现,很多恶性肿瘤的治疗效果有了突飞猛进的提高,然而,令人遗憾的是在胰腺癌领域仍然没有突破性进展。虽然胰腺癌外科手术治疗的安全性得到了显著提高,但术后长期生存情况的改善仍不理想。

胰腺癌患者一旦确诊,总体5年生存率仅为8%左右。

对于能够获得根治性手术切除的病人来说,其5年生存率约为20%~25%,中位生存期约为2年左右。

相对来说,早期(肿瘤直径小于2cm且没有淋巴结转移)胰腺癌患者的治疗效果更为理想,根治术后5年生存率有望达到40%左右。

而对于无法进行根治切除的晚期胰腺癌患者来说,如果不加治疗或者治疗效果不好(如对化疗无反应),则中位生存期仅为6-9个月,5年生存率为0%。

需要强调的是,上述根治术后的生存率,是在根治性手术治疗的基础上联合了术后辅助化疗的结果,大量的临床研究数据显示,胰腺癌患者如果手术治疗后不进行辅助化疗,其生存获益将大打折扣。另一方面,对于无法行根治手术的晚期胰腺癌患者,化疗也是目前最为重要的治疗手段之一,研究表明,接受化疗的晚期胰腺癌患者中位生存期明显延长,当然具体生存时间获益因人而异。因此,可以说化疗的进步是近年来胰腺癌治疗效果获得提高的最大功臣。

2.化疗的原理与要点:联合化疗、化疗周期与疗程

尽管目前胰腺癌还没有特效的靶向治疗药物问世,然而近年来在胰腺癌的化疗领域仍取得了一定的进展。顾名思义,化疗及化学药物治疗,即利用化学药物的毒性作用杀死体内增殖活跃的肿瘤细胞。不同的化疗药物杀死不同肿瘤细胞的机理和效果并不相同,而且这种“毒性”作用是非选择性的,也就是说化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时,也会对机体正常的细胞造成伤害,尤其是机体里那些增殖活跃的细胞,如骨髓的造血细胞、消化道粘膜细胞等。另一方面,由于化疗药物在体内的代谢过程需要经过肝脏或者肾脏,因此也会对这些器官造成一定的负担甚至损伤。这就是化疗药物的毒副作用,主要体现在骨髓抑制、消化道反应、肝损伤、神经毒性和肾毒性等方面。

所有的化疗药物均存在不同程度的毒副作用,因此人体根本无法耐受足以杀死所有肿瘤细胞的化疗剂量,这种“伤敌一千,自损八百”的治疗模式,决定了单一的化疗药物无法完成彻底消灭肿瘤细胞的任务。为此,学者们想到了应用不同的化疗药物进行组合治疗,尤其是将具有不同杀伤机制、不同代谢途径和不同毒副反应的化疗药物组合应用,既增加了对肿瘤细胞的杀伤作用,还可以降低单一用药的剂量从而减少毒副反应,这是就联合化疗,是目前肿瘤化学治疗的最重要的模式。

化学治疗的另一个要点是化疗周期和疗程

绝大多数化疗药物对增殖活跃的肿瘤细胞更为敏感,但是狡猾的肿瘤细胞也有自己的求生办法,即体内始终会有小部分肿瘤细胞处理“休眠”状态,而化疗药物对于这些休眠中的细胞是没有杀伤作用的,等到体内的化疗药物被代谢出去的时候,这些原本休眠的肿瘤细胞又会进入增殖活跃的状态,此时必须再进行一轮化学药物治疗,才能将这一批进入增殖状态的肿瘤细胞杀死,也就是下一周期的化疗。不同的化疗药物杀死肿瘤细胞的机制和毒性反应不同,因此开始新一轮化疗的时间也不相同,这就是不同化疗方案的化疗周期和给药方案会有差异的原因,也是为何应该尽可能按化疗周期坚持用药的原因。

因此,每个化疗周期化学药物都会尽力将处于增殖状态的肿瘤细胞杀死,而对处于休眠状态的肿瘤细胞则“无能为力”。然而,随着化疗周期的增加,被迫进入“增殖活跃”状态而被杀死的肿瘤细胞越来越多,理论上来说,经过8-12个化疗周期,即6个月左右的时间,体内所有的肿瘤细胞都将被清除,这就是化疗疗程。可见,术后尽早开始化疗、坚持按化疗周期按时用药、尽量坚持完成6个月左右(8-12个周期)的化疗疗程,才能达到最佳治疗效果。

3.胰腺癌常用化疗药物和主要副作用

胰腺癌的化学治疗,大致经历了3个段:

(1)1997年以前,只有氟尿嘧啶(5-FU)一种化疗药物应用于胰腺癌的治疗,且疗效并不理想;

(2)1997年人们发现吉西他滨为对于胰腺癌的疗效优于氟尿嘧啶,从此吉西他滨单药成为治疗胰腺癌的首选药物(也是唯一的药物);

(3)近十年来,替吉奥胶囊(相当于一种口服的氟尿嘧啶,但疗效更好)、白蛋白结合型紫杉醇等新型化疗药物不断问世,为胰腺癌的联合化疗方案提供了更多选择,同时,一些传统化疗药物的组合也被临床实验证实可以显著提高胰腺癌治疗效果。

目前,临床上应用于胰腺癌治疗的化疗药物主要有:吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、奥沙利铂、伊利替康、替吉奥胶囊等药物。下面分别对这些化疗药物的常见毒副反应和注意事项做一简单介绍。

1. 吉西他滨

吉西他滨:即择菲、健泽或其它产品。主要的毒副反应是骨髓抑制,即血白细胞(WBC)减少,尤其是中性粒细胞减少,或者血小板减少、红细胞减少等。因此应用此药的患者在每次进行化疗前和治疗后,都必须注意血象变化,根据骨髓抑制程度,及时进行对症支持治疗:轻度骨髓抑制可通过口服升高白细胞或血小板的药物;中、重度骨髓抑制者需注射升白针或刺激血小板产生的针剂;必要时应将化疗时间推迟或调整剂量。白细胞减少的患者应注意少参加聚会、出门带口罩、注意保暖和饮食卫生等,以防止细胞或病毒感染;血小板降低的患者则应避免磕碰伤或食用坚硬食物,以防止意外出血。红细胞减少即贫血,需注意增加营养,可补充含铁食物或补铁药物,同时观察是否有便血、黑便等出血现象。需要注意的是,化疗药物造成的骨髓抑制,多于用药后2天左右开始,可能持续至2周左右,因此如果用药前即存在骨髓抑制表现,用药后2-3天应复查血常规,并定期监测,即使结果正常,也需要在用药后1周、2周或下次用药前及时复查,以及时发现并处理严重的骨髓抑制。如果发现3度以上严重的骨髓抑制则需根据情况及时治疗并监测,必要时调整用药剂量和时间。当然,如果化疗过程中并无严重骨髓抑制,则不必频繁验血。

吉西他滨的其它常见副作用包括胃肠道反应(恶心和呕吐、腹泻等)、疲乏、肝功能异常、皮疹,等等。这些副反应多可通过对症处理或休息得到缓解。

2. 白蛋白结合型紫杉醇

白蛋白结合型紫杉醇:目前市场上有多家公司生产,进口与国产均有,成分与疗效并无显著差异。白蛋白结合型紫杉醇与传统的紫杉醇药物并不相同,不论药物机理、适应证、用药方法和毒副反应同,均不能和传统紫杉醇药物混为一谈。白蛋白结合型紫杉醇人化疗反应相对轻微,主要是骨髓抑制,多为白细胞(中性粒细胞)减少,一般可耐受。其它副作用包括感觉神经毒性(即手指麻木)、胃肠道反应(恶心和呕吐为主)、疲乏、肝功能异常,等等。这些副反应多可通过对症处理或休息得到缓解。需要注意的是,胰腺癌应用白蛋白结合型紫杉醇时多与其它化疗药物联合使用,最常见是联合吉西他滨或者替吉奥胶囊等,因此其耐受性还取决于联合用药方案,尤其与吉西他滨联合方案,骨髓抑制的副作用更为明显。

3. 奥沙利铂

奥沙利铂:即乐沙定、艾恒或其它产品。该药用于胰腺癌患者多是与氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊利替康联合应用(即FOLFIRINOX方案),或与吉西他滨联合用药。因此,虽然其单药的毒副作用并不十分明显,在联合用药时的副反应则不容忽视。奥沙利铂最常见的毒副作用是胃肠道反应,以恶性、呕吐为主,也可表现为腹泻。恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应一般在用药2~3天内明显,以后会逐渐减轻,但每次化疗过程中可能都会出现,一般可用抗呕吐药物(如甲氧氯普胺、昂丹司琼、格拉司琼或其它减轻胃肠道反应的药物等)控制。另一常见副作用是神经毒性,即用药后患者会出现手足发麻,尤其是接触冷水或受凉刺激时更为明显。奥沙利铂的神经毒性副作用是剂量累积性的,且会持续很长时间,即这种感觉异常会在整个化疗期间持续存在,并随着用药总量的增加而加重,且持续至停止化疗后一段时间(一般几个月)才会慢慢恢复。尽管口服弥可保等营养神经的药物可能减轻其神经毒性,但总体而言并无明显特效的治疗方法,主要通过减少接触冷空气、冷水等刺激达到减轻症状的目的,而且由于其剂量依赖性,导致奥沙利铂的总用药量受到限制,一般经过10-12个周期的化疗,奥沙利铂的神经毒性作用就会达到极限量,因此必须停止用药。此外,奥沙利铂骨髓抑制的副反应也较常见,多呈剂量依赖性,即可通过减量或对症处理得到缓解。其它副作用包括疲乏、肝功能异常、皮疹,等等。这些副反应多可通过对症处理或休息得到缓解。

4. 伊利替康

伊利替康:即开普拓等。该药用于胰腺癌患者主要与氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂联合应用(即FOLFIRINOX方案)。伊利替康最为显著的副作用是胃肠道反应,主要是腹泻,与剂量相关,严重时可因剧烈腹泻导致脱水。胃肠道反应多可通过化疗前预处理和服用止泻药物(如易蒙停等)控制。其它常见副作用有骨髓抑制、疲乏、肝功能异常等等。

5. 替吉奥胶囊

替吉奥胶囊:即爱斯万、维康达等。为口服氟尿嘧啶类药物复方制剂,其组份为:替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾。其简单的作用原理为:药物到达肿瘤内部之后,利用肿瘤细胞产生的一种酶类,将前体药物代谢生成氟尿嘧啶药物,发挥抗肿瘤作用,因此与传统氟尿嘧啶相比,替吉奥胶囊的抗肿瘤活性更强、副作用更轻微。主要副作用包括剂量限制性骨髓抑制、肝功能异常、胃肠道反应、疲乏等。多可通过对症处理或减量等得到缓解。

4、胰腺癌常用化疗方案及临床选择

上述化疗药物应用于胰腺癌的治疗,可组成不同的联合或单药化疗方案,临床上需根据疾病情况、病人身体状态、副反应程度等因素,选择应用不同的化疗方案。

从治疗效果来看,目前的临床研究的结果认为:疗效最好的化疗方案是FOLFIRINOX方案(即氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊利替康联合应用),其次为白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的方案(AG方案),然后可能为白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊(AS)方案,再次为国内应用较多的吉西他滨联合替吉奥胶囊(GS)方案,以及吉西他滨单药或替吉奥胶囊单药的方案。

当然,化疗疗效好的同时必然意味着副作用更大,上述化疗方案按照副反应从大到小的顺序排列:FOLFIRINOX方案→AG方案→吉西他滨联合替吉奥胶囊(GS)方案→白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊(AS)方案→吉西他滨单药方案→替吉奥胶囊单药方案。综合上述疗效与副作用等因素,国外对于中晚期无法手术切除的胰腺癌患者,多提倡使用FOLFIRINOX方案或AG方案联合化疗,术后辅助化疗方案则推荐FOLFIRINOX方案或吉西他滨单药(或联合卡培他滨)方案化疗。考虑到FOLFIRINOX方案或AG方案联合化疗的副作用较大,患者往往难以耐受等问题,我们在临床实践中仅对少数相对年轻、身体状极好的晚期胰腺癌患者尝试使用上述方案,而对于多数无法手术切除的中晚期胰腺癌(或者无法耐受FOLFIRINOX方案或AG方案)的患者,则更多采用白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥胶囊(AS)方案或吉西他滨联合替吉奥胶囊(GS)方案化疗,而根治术后辅助化疗方案则多采用吉西他滨联合替吉奥胶囊(GS)方案,吉西他滨单药方案主要用于无法耐受联合化疗的患者,替吉奥胶囊单药的方案则主要用于少数需长期维持化疗的患者,或身体状态较差无法耐受其它化疗方案者。

总结

不同化疗方案均有其固定的周期,药物剂量需要根据患者身高、体重、体力状况及副反应等情况计算得出,而具体化疗疗程则需根据疾病的具体情况决定。一般而言,根治性切除手术后的辅助化疗,总化疗疗程一般为6个月左右(建议在手术后2个月内开始化疗);对于无法手术切除或者手术后出现复发、转移的晚期肿瘤患者,则应尽早开始化疗,化疗一般持续进行,直到肿瘤进展或副作用无法耐受,再根据情况更换治疗方案;对于手术治疗前的新辅助化疗,目前尚无明确推荐术前的化疗疗程,一般可考虑进行2-3个月的新辅助治疗,然后进行手术治疗,术后再继续化疗,直至总疗程达到6个月。

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