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2019 ASCO | 阴乳腺癌(TNBC)临床试验最新进展

2019-06-12
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让我们来看看今年美国临床肿瘤学会有哪些关键性的针对TNBC的临床试验。

乳腺癌是女性的“美丽杀手”,但大部分患者能够获得较长的生存期。而三阴乳腺癌(TNBC)则是其中的“恶魔”,粉碎了许多患者的希望。由于致病机理复杂,迄今TNBC也没有明确的疗法,应用最普遍的还是化疗。

随着科学研究的深入,以及靶向治疗和免疫治疗的发展,TNBC也有望被人类攻克。

美国临床肿瘤学会(ASCO)是美国三大癌症盛会之一,少不了对TNBC的报导。那么,就让我们来看看今年有哪些关键性的针对TNBC的临床试验。

1、Carboplatin plus everolimus

乳腺癌,顾名思义,是乳腺细胞的癌变,特别乳腺腺上皮细胞的恶性癌变。这也是为数不多几个“重女轻男”的癌症之一,99%的患者为女性,1%的男性也会不幸中招。乳腺癌主要分为四种:乳腺导管癌、浸润性导管癌、小叶癌和三阴乳腺癌(TNBC)。

其中,TNBC是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌,占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%。由于缺少普通乳腺癌的抗原,导致TNBC对内分泌治疗和针对Her-2靶向治疗均无响应。三阴乳腺癌的确够“阴”。

因此,目前TNBC的常规治疗是化疗,虽然TNBC对化疗较为敏感,但响应患者人群有限,且预后极差。而铂类药物辅助化疗在三阴性乳腺癌中可能更有效。而其中顺铂(Carboplatin)新辅助化疗有相当疗效。

顺铂可抑制癌细胞的DNA复制过程,并且还能损伤细胞膜的结构。顺铂作为抗癌一线用药多用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、甲状腺癌这些癌症的治疗。在TNBC治疗中,顺铂经常与其他药物进行联合使用。

Everolimus(依维莫司)是一种mTOR的选择性抑制剂,而mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司广泛应用于肾癌、内分泌肿瘤、淋巴瘤及结节性硬化症等疾病。

虽然TNBC的致病机理不甚明了,但BRCA-1基因突变是其中一种。70%的BRCA-1突变患者是TNBC,说明它们共享了某些致癌通路。这也就是为什么著名影星安吉丽娜·朱莉“忍痛割爱”的原因了。

不过,这两种类型乳腺癌都对顺铂比较敏感。在近期一项名为TNT的临床试验中,顺铂与紫杉醇对比,极大提高了转移性TNBC或复发晚期BRAC1/2突变乳腺癌的总体响应(68%

Vs 33.3%; p=0.03)。

TNBC也与PTEN基因丢失密切相关,这会导致mTOR的激活。另外,据报导mTOR激活也与铂类耐药有关,而使用mTOR抑制剂可能逆转这种情况。依维莫司作为一种mTOR抑制剂,在临床前和临床数据中显示了与顺铂的协同作用。

今年的ASCO报导了一项多中心的二期临床试验:顺铂联合依维莫司对比顺铂单药在TNBC上的应用。

这是一项多中心二期临床试验,对比3周服用顺铂和顺铂联合每日5 mg依维莫司的效果。该试验计划招募72名患者,现从Mount Sinai健康系统招募了41人,顺铂和联合用药患者随机分组的比例是2:1。

该项研究的主要终点是对比联合用药和顺铂单药患者的PFS。招募的患者可经历最多三次前期治疗。同时也探索对治疗响应的生物标记物。临床试验信息可查询:NCT02531932【1】。

2、Pembrolizumab联合治疗

近几年,免疫治疗发展得如火如荼,特别是以免疫监测点抑制剂(如PD-1/PD-L1)为代表。其中,由默沙东研发的Keytruda (pembrolizumab)于2014年被美国FDA批准,迄今已用于十数个适应症。这是第一个被批准靶向PD-1的人源化单克隆抗体。

在乳腺癌中,pembrolizumab以单药或联合在难治性晚期疾病中进行了多种尝试,其中包括TNBC。

今年的ASCO中有三项关于pembrolizumab在TNBC中的临床设计,都是关于药物联合。让我们一一讲解!

01

第一项研究关于pembrolizumab联合dinaciclib(dina),一种细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)抑制剂。抑制肿瘤细胞的CDK,使其不能正常进行正常细胞分裂而停滞在某一特定的细胞周期,从而引起肿瘤的死亡和凋亡。

在TNBC中,研究发现MYC原癌基因高表达于70%的患者中,伴随着预后不良。在MYC过表达的动物模型中,通过dina抑制CDK1导致肿瘤细胞合成性致死,并改善远端转移。在同基因模型中,联合dina和抗PD1治疗有协同作用,并提高免疫细胞激活和肿瘤浸润。

这是一项1b期临床试验,共招募22名晚期TNBC患者,第一天和第八天接受dina联合每21天一次200 mg固定剂量pembrolizumab。Dina进行剂量爬坡试验,在四个疗程中从12升到33 mg/m2,没有发现剂量限制毒性(DLT)。

在第一批5名33 mg/m2患者中,其中两人需要降低剂量,一人由于3级溶血性贫血停止治疗。另外4名相同剂量患者没有出现DLT或需要降低剂量。超过3级不良事件(AEs)包括中性粒细胞减少症(36.3%)、高烧(13.6%)和疲劳(13.6%)。

22名患者中21人可用于后期响应评估,其中1人完全响应(4.8%),2人部分响应(9.5%),5人疾病稳定(23.8%)。剂量延伸和相关生物标记物研究正在进行。这些数据能为二期临床提供剂量指导意义。临床试验信息可查询:NCT01676753【2】。

02

第二项研究关于pembrolizumab联合GTx-024,一种雄激素(AR)受体调节剂。AR靶向治疗已经在TNBC上显示出单药活性。而GTx-024作为一种非类固醇选择性雄激素受体调节剂(SARM),在AR阳性乳腺癌中显示了临床前和临床活性。

这项二期临床研究则是为了评估GTx-024和pembrolizumab联合在AR阳性的转移性TNBC(mTNBC)中的安全性和有效性。患者每3周接受一次200 mg pembrolizumab,联合18 mg/天GTx-024。

该研究主要终点是评估联合用药的耐受性并确定响应率。17名患者被招募到研究中,其中一人由于前期未诊断的脑转移而不能入组。10/16有内脏转移(肺或肝),15%患者经历超过3次前期治疗。

16名患者中,2人获得PR,2人SD(第18周和19周),11人PD,1人无法确定。其中1名患者获得持续响应。不良事件包括2个三级和10个二级。总而言之,这两种药物联合在TNBC患者中具有较好耐受性并且显示出一些临床活性【3】。

03

最后一项研究关于pembrolizumab联合ladiratuzumab vedotin (LV),一种靶向LIV-1的新型抗体药物偶联(ADC)。LIV-1在乳腺癌细胞中高表达,而LV可以介导MMAE的递送,通过细胞毒性杀伤抗癌并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。

之前进行的一项一期研究显示LV单药在mTNBC患者中有很好的耐受性和积极的抗癌活性。因此,联合LV和pembrolizumab有可能产生互补或协同活性,主要通过LV诱导ICD,制造出有利于提高抗PD-L1活性的微环境。

这项单臂开放的1b/2期临床试验主要评估不能手术的局部晚期或转移性TNBC中LV和pembrolizumab联合作为一线治疗的安全性和抗癌活性(NCT03310957, 2017-002289-35)。

入组的患者须具备可量化疾病ECOG数值,前期细胞毒性或抗PD-L1治疗的晚期患者被排除在外。这项研究包括两个连续的阶段:剂量发现阶段-每三周2.5 mg/kg LV和200 mg pembrolizumab,和剂量爬坡阶段。

研究的主要终点是评估安全性/耐受性和客观响应率,并鉴定出第二阶段LV的推荐剂量。二级终点是评估响应时间,疾病控制率,无进展生存期和总体生存期。其他终点包括PD-L1和LIV-1表达与响应之间的关系【4】。

3、Olaparib plus durvalumab

以pembrolizumab(K药)为代表的PD-1抑制剂能够在TNBC中表现不凡,那么抗PD-L1药物也应该不逞多让。其中durvalumab在TNBC中的单药效果也得到了验证。

除此之外,合成致死也是近年来肿瘤靶向治疗领域的热点,其中代表就是PARP抑制剂。而其中的一种PARP抑制剂,Olaparib已经被批准用于Her2阴性BRCA体细胞突变的转移性乳腺癌中。

那么,如果联合durvalumab和Olaparib是否能够有效地抑制TNBC,特别是mTNBC。今年ASCO上,有两项研究相关研究,还有一项durvalumab联合其他药物的研究,以及Olaparib联合其他药物,我们将逐一讲解。

01

第一项是一多中心的二期临床试验,对比晚期TNBC中Olaparib单药和其与durvalumab联合用药。临床前研究发现铂类药物和Olaparib响应存在极强相关性,而且PAPR抑制剂能够调节免疫响应并提高多种临床前模型的免疫原性。

基于这些发现和数据,研究者认为Olaparib单药或联合durvalumab可以在响应铂类药物治疗的晚期TNBC患者中达到维持治疗的效果。

这项名为DORA的随机国际多中心二期临床试验共招募60名患者,经历了一线或二线至少3个疗程的铂类化疗(单药或联合治疗)。从铂类治疗临床获益的患者也符合入组标准并随机1:1分组。

第一组患者持续接受300 mg olaparib,第二组接受相同剂量的olaparib并每四周静脉注射1500 mg durvalumab。肿瘤响应每8周评估一次。主要终点:无进展生存期;次要终点:总体生存期,临床获益率和安全性。

相关分析:治疗前必须进行样本活检,治疗后也需要活检验证。收集不同阶段的ctDNA用以关联药物响应以及追踪铂类敏感群体在PARP抑制压力下的基因组学变化。同时需要进行全外显子DNA测序、PD-L1和TILs免疫组学分析【5】。

02

第二项二期研究是关于联合durvalumab和Olaparib用以治疗BRCA野生型的TNBC。该研究的另一个目的是:通过包括基于蛋白质的成像分析(多重IHC和循环免疫荧光)的多组学鉴定活检样品中的预测性生物标记物和抗药机制。

这是一项二期单臂临床试验,参与者会经历一次治疗前活检,然后开始一个4周的olaparib诱导治疗。4周后,参与者需要重复活检一次,然后每4周接受1500 mg durvalumab治疗。参与者在肿瘤进展时也可进行一次选择性活检。

该研究计划招募28名患者,主要终点是总体响应率(ORR),次要有效终点包括临床获益率、响应持续时间、无进展生存和总体生存期【6】。

03

另一项二期研究对比三药联合(nab-paclitaxel + durvalumab +新抗原疫苗)和两药联合(nab-paclitaxel + durvalumab)在mTNBC中的作用。nab-paclitaxel是蛋白结合型紫杉醇,证实通过药物联合能有效治疗TNBC。

靶向新抗原的癌症疫苗可以提高免疫监测点抑制的活性。新抗原主要靶向CD8 T细胞。新一代测序技术和抗原表位预测算法用以鉴定/优化新抗原疫苗设计和开发。临床前研究显示新抗原疫苗耐受性良好并有可能与抗PD-1/L1疗法具有协同作用。

治疗分为两个步骤:所有参与者接受18周的gemcitabine + carboplatin治疗(A部分)。这段时间内进行测序和新抗原开发。随后,患者进行三药联合治疗或两药联合治疗(B部分)。新抗原疫苗通过皮下注射。

三药联合组在第1、4、8、15、22、50和78天接受疫苗。Durvalumab每四周给一次,剂量为1500 mg。100 mg/m2 Nab-paclitaxel在每28天为一个疗程的第1、8和15天给药。入组标准包括最近诊断mTNBC,可量化疾病和可活检样本。

该研究主要终点是PFS,是指从B部分开始时间到肿瘤进展或患者死亡。次要终点包括安全性、ORR,临床获益率和OS。扩展性终点包括新抗原疫苗诱导的免疫反应、开发响应生物标记物(包括TILs,PD-L1、免疫标记和基因突变图景)【7】。

04

最后一项研究关于olaparib联合AZD1775或AZD6738,这是两个DNA损伤修复和细胞周期调节抑制剂。临床前研究发现olaparib联合AZD1775或AZD6738对比olaparib具有抗癌的协同作用。

VIOLETTE是一项全球多中心开放的二期临床试验,随机1:1:1将450名患者分为三组:1,200 mg/天olaparib + 150 mg AZD1775(第1-3,8-10天,21天/周期);2,300 mg/天olaparib +160 mg AZD6738(第1-7天,28天/周期);3,300 mg/天(olaparib28天/周期)。

入组患者将会接受1-2次一线化疗,包括蒽环类和紫杉醇类药物。排除标准包括经历过PARP抑制剂治疗。主要终点是PFS,次要终点包括ORR,响应持续时间,肿瘤大小改变,总体生存期,药物剂量,安全性和耐受性【8】。

4、Atezolizumab联合用药

Atezolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用,包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞毒性。

Atezolizumab是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂:用于膀胱癌新靶向治疗。而Atezolizumab也被认为可能是首个获批治疗TNBC的PD-L1抗体。其中名为IMpassion130的临床试验联合Atezolizumab和nab-paclitaxel在TNBC显示出良好疗效。

今年ASCO有三项关于IMpassion130的报导,从不同侧面反应了Atezolizumab联合nab-paclitaxel在TNBC上的疗效。另外有一项名为COLET的二期临床。我们将分享这些研究结果,以飨读者。

01

第一篇摘要是关于患者报告(PRO)。这项报告的数据提示Atezolizumab和nab-paclitaxel联合是可耐受的而且在维持健康相关生命质量(HRQoL)与nab-paclitaxel单药相似。

这些数据证实了:Atezolizumab + nab-paclitaxel联合具备临床获益且不影响HRQoL、身体功能或加剧其他不良事件【9】。

02

第二篇研究关于扩展安全性分析。经过15.6个月随访,453名联合用药和437名nab-paclitaxel单药患者3/4级不良事件分别为49%和43%,5级不良事件为1%和<1%,严重不良事件为23%和19%,特别关注不良事件(AESI)为58%和42%。

大部分AESI(≥86%)为1/2级。14%联合和6%单药患者在AESI开始的30天内接受了系统性皮质激素治疗。具有任何AESI区别的是皮疹(34% vs 26%)、甲减(18% vs 5%)、甲亢(5% vs 1%)和肺炎(4% vs <1%)【10】。

导致患者退出治疗的主要原因是周围神经病变(3级),分别影响6%和3%的联合用药和单药患者。这些数据说明长期随访并没有发现累积性毒性和晚发型安全信号,意味着Atezolizumab + nab-paclitaxel具有可耐受的安全性。

03

第三篇研究关于总体生存期。试验分为两大组:意向治疗组和PD-L1阳性组。其中药物联合组意向治疗比例为255/451 (57%),nab-paclitaxel单药组比例为279/451 (62%)。药物联合组中PD-L1阳性比例为94/185 (51%),单药对照组为110/184 (60%)。

在意向治疗组中,药物联合的中位OS是21.0个月 (19.0, 22.6),单药对照组是18.7个月 (16.9, 20.3);药物联合2年OS是42个月 (37, 47),单药对照组是39个月(34, 44)。

在PD-L1阳性治疗组中,药物联合的中位OS是25.0个月 (19.6, 30.7),单药对照组是18.0个月 (13.6, 20.1);药物联合2年OS是51个月 (43, 59),单药对照组是37个月 (29, 45)。

通过这些数据可以看出:Atezolizumab 联合nab-paclitaxel比nab-paclitaxel单药在治疗TNBC上具有显著提高的总体生存期,是TNBC潜在的新治疗方式【11】。

04

最后一项名为COLET的二期临床试验加入了cobimetinib,这是一个MEK1/2抑制剂。该试验主要对比了两组三药联合的效果:Atezolizumab + cobimetinib + nab-paclitaxel和Atezolizumab + cobimetinib + paclitaxel。

下表对比了两组之间的差异:这两组在ORR上并无显著差异,但两组中PD-L1阳性患者的响应率要明显高于阴性患者。在A+C+P这组中,PD-L1患者的6个月PFS概率也要显著高于阴性患者。另外一组则不明显【12】。

5、小结

虽然TNBC除了化疗还没有疗效明确的其他疗法,但近年的靶向治疗和免疫治疗给这种恶性疾病带来了希望。特别是免疫治疗,在联合化疗和靶向治疗后,能够很大程度地提高患者的生存率,且不改变生活质量。

而免疫治疗中,特别以抗PD-1/L1的免疫监测点抑制剂为代表,几乎贯穿了今年ASCO在TNBC上所有临床试验。其中Atezolizumab 联合nab-paclitaxel更有可能成为首个批准用于TNBC上的PD-L1抑制剂。至于结局如何,让我们拭目以待!

参考文献:

【1】Jami Aya Fukui, Charles L. Shapiro, Meng Ru, Paula Klein, Julie Fasano, Aarti Bhardwaj, Hanna Irie, John P. Mandeli, Anupama Goel, Neha Kumarley, Joni Gomes, Nicholas Shuman, Damien Francois, Amy Tiersten. A multicentered randomized phase II comparison of single-agent carboplatin versus the combination of carboplatin and everolimus for the treatment of advanced triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1109).

【2】Amy Jo Chien, Siti Rahmaputri, Heidi F Dittrich, Melanie Catherine Majure, Hope S. Rugo, Michelle E. Melisko, Andrei Goga. A phase Ib trial of the cyclin-dependent kinase inhibitor dinaciclib (dina) in combination with pembrolizumab (P) in patients with advanced triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1072).

【3】Jin Sun Lee-Bitar, Paul Henry Frankel, Susan Elaine Yost, Timothy W. Synold, Norma Martinez, Aileen Tang, Dan Schmolze, Sophia Apple, Arti Hurria, James Ross Waisman, George Somlo, Niki Tank Patel, Mina S. Sedrak, Joanne E. Mortimer, Yuan Yuan. A phase II clinical trial of pembrolizumab and selective androgen receptor modulator GTx-024 in patients with advanced androgen receptor-positive triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1069).

【4】Hyo S. Han, Carlos A. Alemany, Ursa Abigail Brown-Glaberman, Timothy J. Pluard, Rajni Sinha, Danielle Sterrenberg, Kathy S. Albain, Reva K. Basho, David Biggs, Valentina Boni, Sami Diab, Michaela L. Tsai, Katherine Hanna Tkaczuk, Yinghui Wang, Zejing Wang, Jane Lowe Meisel. SGNLVA-002: Single-arm, open label phase Ib/II study of ladiratuzumab vedotin (LV) in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1110).

【5】Sarah Sammons, Tira Jing Ying Tan, Tiffany A. Traina, Sung-Bae Kim, Young-Hyuck Im, Carol Bachelder, Paul Kelly Marcom, Rebecca Alexandra Dent. Dora: A randomized phase II multicenter maintenance study of olaparib alone or olaparib in combination with durvalumab in platinum responsive advanced triple-negative breast cancer (aTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1113).

【6】Zahi Ibrahim Mitri, Jacqueline Vuky, Kathleen A. Kemmer, Michael A. Savin, Swapnil Parmar, Annette Kolodzie Kolodzie, Brett Johnson, Rochelle Williams-Belizaire, Joe W. Gray, Gordon B. Mills. A phase II trial of olaparib and durvalumab in metastatic BRCA wild type triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1111).

【7】Leonel Fernando Hernandez-Aya, Feng Gao, Peter S. Goedegebuure, Cynthia X. Ma, Foluso Olabisi Ademuyiwa, Haeseong Park, Lindsay Leuthen Peterson, Nusayba Ali Bagegni, Ron Bose, William E. Gillanders. A randomized phase II study of nab-paclitaxel + durvalumab + neoantigen vaccine versus nab-paclitaxel + durvalumab in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1114).

【8】Andrew Tutt, Christine Stephens, Paul Frewer, Andrew Pierce, Joon Rhee, Sarah Edgington, Lone Ottesen, Mei-Lin Ah-See, Simon J. Hollingsworth, Emma Dean. VIOLETTE: A randomized phase II study to assess the DNA damage response inhibitors AZD6738 or AZD1775 in combination with olaparib (Ola) versus Ola monotherapy in patients (pts) with metastatic, triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS1112).

【9】Sylvia Adams, Veronique Dieras, Carlos H. Barrios, Eric P. Winer, Andreas Schneeweiss, Hiroji Iwata, Sherene Loi, Sheetal Patel, Volkmar Henschel, Stephen Y. Chui, Hope S. Rugo, Leisha A. Emens, Peter Schmid. Patient-reported outcomes (PROs) from the phase III IMpassion130 trial of atezolizumab (atezo) plus nabpaclitaxel (nP) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1067).

【10】Andreas Schneeweiss, Hope S. Rugo, Eric P. Winer, Carlos H. Barrios, Hiroji Iwata, Veronique Dieras, Sherene Loi, Vidya Maiya, John Bond, Guiyuan Lei, Stephen Y. Chui, Sylvia Adams, Leisha A. Emens, Peter Schmid. IMpassion130: Expanded safety analysis from a P3 study of atezolizumab (A) + nab-paclitaxel (nP) in patients (pts) with treatment (tx)-naïve, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1068).

【11】Peter Schmid, Sylvia Adams, Hope S. Rugo, Andreas Schneeweiss, Carlos H. Barrios, Hiroji Iwata, Veronique Dieras, Volkmar Henschel, Luciana Molinero, Stephen Y. Chui, Amreen Husain, Eric P. Winer, Sherene Loi, Leisha A. Emens. IMpassion130: updated overall survival (OS) from a global, randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase III study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nP) in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1003).

【12】Adam Brufsky, Sung-Bae Kim, Zanete Zvirbule, Luc Yves Dirix, Alexandru E. Eniu, Francisco Carabantes, Yann Izarzugaza, Jeroen Mebis, Joohyuk Sohn, Matthew Wongchenko, Saibah Chohan, Reena Amin, V. A. McNally, David Miles, Sherene Loi. Phase II COLET study: Atezolizumab (A) + cobimetinib (C) + paclitaxel (P)/nab-paclitaxel (nP) as first-line (1L) treatment (tx) for patients (pts) with locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 1013).

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本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:wangna2017@hmkx.cn)
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