衰老细胞的消除可防止小鼠神经退行性变

人们对理解神经退行性变是如何受到一种叫做衰老的细胞状态的影响有着浓厚的兴趣，在这种状态下，细胞停止分裂，抑制固有的细胞死亡途径，释放可能损害健康邻里的促炎分子。

在第578页，Bussian等人研究了衰老细胞在一种涉及蛋白tau聚集的神经变性小鼠模型中的作用。他们发现突变的神经元表达在神经胶质细胞（大脑的支持细胞）中引发衰老。阻止衰老的胶质细胞的积聚可以阻止这些小鼠通常经历的认知衰退和神经退行性变。

衰老细胞具有多种分子和基因表达变化的特征，包括细胞周期抑制剂蛋白p16ink4a的水平升高。如果细胞含有衰老相关的β-半乳糖苷酶（sa-β-gal）-一种在pH6（在高温下）有活性的β-gal酶的形式，可以通过将细胞染色为蓝色的试验来鉴定衰老。这些细胞还分泌炎症信号分子、生长因子和蛋白酶，它们会损害附近非衰老细胞的功能，并最终影响其生存。这种特性被称为衰老相关分泌表型（SASP）。

衰老细胞的逐渐积累导致了多细胞器官的老化。此外，各种细胞损伤可诱导衰老。衰老的神经元或神经胶质细胞被描述为脑损伤或神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。已经制定了有选择地针对和消除衰老细胞的策略，抵消了动物模型中老化和年龄相关疾病的许多影响。但是，尽管进行了大量的研究，衰老细胞在不同环境下的确切作用——包括神经退行性变——仍然不清楚。

布斯等。开始研究衰老在神经退行性变中的作用。他们专注于易聚集的神经元蛋白tau，这与多种形式的神经变性有关。例如，tau的突变将氨基酸残基301从脯氨酸转变为丝氨酸（称为taup301s），导致额颞叶痴呆。而且，当磷酸化水平异常高时，tau形成称为神经纤维缠结（nfts）的结构，这是阿尔茨海默病的标志。

作者利用已被设计在神经元中表达人taup301s的小鼠，从而模拟人tau介导的神经退行性疾病。他们发现，与对照动物相比，表达taup301s的小鼠大脑中各种衰老相关基因（包括p16ink4a）的水平升高。利用电子显微镜，研究人员检查了在taup301s小鼠中哪些类型的脑细胞被SA-β-gal染色。他们没有观察到神经元染色，但在两种主要类型的胶质-星形胶质细胞和小胶质细胞中检测到SA-β-gal。研究小组在电子显微镜下对分离的脑细胞类型的衰老相关基因表达进行了检查。这也为星形胶质细胞和小胶质细胞衰老提供了证据，但对神经元却没有。

重要的是，Bussian及其同事发现，taup301s小鼠衰老相关基因的表达随着年龄的增长而增加，但NFT沉积和神经退行性变提前。这表明衰老细胞的出现可能影响后两个性状。为了检验这一可能性，研究人员使用一种基因工具消除了动物体内的衰老细胞，这种基因工具可以使产生p16ink4a的细胞表达一种促进细胞死亡的酶。去除衰老细胞可以防止大脑萎缩和认知相关脑区齿状突变薄。脑回-两种典型的tau介导的神经变性特征见于taup301s动物。此外，缺乏衰老细胞的taup301s小鼠维持同源功能，而保留衰老细胞的taup301s动物表现出短期记忆缺陷。

也许更令人惊讶的是，考虑到神经元和衰老的胶质细胞之间存在复杂的相互作用，基因消除衰老的星形胶质细胞和小胶质细胞减少了神经元tau磷酸化和NFT沉积。此外，作者发现，当他们用一种“抗衰老”的化合物治疗taup301s小鼠时，也有类似的效果，这种化合物会促使衰老细胞的药理学去除。Bussian和他的同事的数据一起清楚地表明，taup301s在神经元中的表达可以诱导脑星形胶质细胞和小胶质细胞的衰老。反过来，这些衰老的胶质细胞影响神经元调节tau磷酸化和聚集的能力（图1）。无论是通过释放直接影响tau的信号分子，还是通过sasp因子（或两者）的作用，神经胶质衰老最终促进神经元变性。

图1：神经退行性变中的细胞串扰

布森和同事的研究结果指出了未来研究的几种途径。首先，应该定义taup301s表达神经元的sig-nals，它能诱导胶质细胞衰老。同样，衰老的星形胶质细胞和小胶质细胞信号返回神经元的机制仍有待确定。同样有趣的是，了解相同的神经胶质衍生信号是否影响tau病理学和神经元存活，以及星形胶质细胞和小胶质细胞是否发送相同或不同的信号。这些问题的答案可能对更广泛地理解神经退行性疾病有更广泛的意义。

最后，目前的研究增加了越来越多的证据，表明老年性治疗可以使各种各样的疾病患者受益。在其他神经退行性疾病动物模型中，去除衰老细胞是否能降低疾病严重性，这一点是当前的研究热点。作者在他们的动物的整个生命中都去除了衰老细胞，但如果疾病发展到症状阶段（更可能是人类的SCE-NARIO），一旦开始治疗，就有助于确定抗衰老药物是否有益处。最后，这将是至关重要的，以确定在本文中发现的过程是否进化保守的人类。如果是这样的话，也许老年疗法可以造福人类，正如这项和其他老鼠研究所承诺的那样。

Penney Jay., Tsai Li-Huei., (2018). Elimination of senescent cells prevents neurodegeneration in mice., Nature, 562, 503-504.

DOI：10.1038/d41586-018-06677-7

影响因子：41.577

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