JAMA综述：乳腺癌临床管理应该使用“亚洲剂量”

前些年心血管领域被曝出：跨国药企“忽悠” 中国心血管疾病治疗盲目大剂量。由于国内缺少相关系统研究，加上一些跨国药企受利益驱使忽悠，国内医院普遍按照欧美制订的心血管病防治指南大剂量开药，不仅增加了患者的医疗费用，还可能导致严重的副作用，损害患者健康。

近日，一篇刊登在著名杂志《JAMA Oncology》题为“Insights Into Breast Cancer in the East vs West”的综述表示：亚洲人群乳腺癌（Breast Cancer，BC）的流行病学、肿瘤特性以及宿主生物学都与西方人群有一定的差异，但亚洲人对BC的临床管理都基本沿用西方的研究和数据。若在体型相对娇小的亚洲女性身上按照西方标准固定剂量给药，将会带来更高的药物毒性。

流行病学方面的差异

根据2018年全球癌症数据库统计（GLOBOCAN），东亚的总年龄标准化BC发病率39.2/10万，东南亚为38.1/10万，还不及北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等西方国家的一半（图1）。从1990年到2008年美国的BC发病率维持在稳定水平或下降，而亚洲的发病率却正在迅速上升。在新加坡和中国城镇，1990年到2008年的BC发病率每年呈2%的速度上涨，而中国农村和日本的上升速度更为迅猛，分别是5.5%和6.0%。目前BC已经成为亚洲一些经济相对发达国家，如日本、中国、新加坡等的女性群体中最常见癌种。

图1：年龄标准化的世界乳腺癌发病率和死亡率

亚洲BC的年轻化是其相较于西方的最突出流行病学标志。在患有BC的亚洲女性群体中有40%小于50岁，而在西方国家该年龄段比例只有大约20%。更为特别的是，在中国、香港、台湾、日本和韩国的女性BC集中在45到49岁爆发，而美国的发病高峰主要在70岁。

肿瘤特征方面的差异

BC是具有高度异质性的肿瘤。组织学形态相同的肿瘤，其分子生物学改变不尽相同。不同的分子分型具有不同的生物学行为以及治疗的敏感性。基于基因表达谱和分子生物学特征为基础提出的BC分子生物学能够较好地反应肿瘤的生物学行为，具有重要的临床意义。

在一项研究中，对来自78名中国汉族人和97名意大利白人的原发性乳腺肿瘤的基因表达和小RNA（microRNA）图谱的分析发现，他们的转录组图谱很相似。但通过PAM50固有亚型分析发现肿瘤亚型普遍度却不尽相同，中国汉族人的管腔B型比例（29%中国汉族人 vs 16%意大利白人）和HER2的过表达（22%中国汉族人 vs 12%意大利白人）都相对较高，而管腔A型（27%中国汉族人 vs 51%意大利白人）却比较低。通过电脑模拟分析也再次证实，白种人的管腔A型在其他癌症分型中占主导地位（图3）。

图2：东西方乳腺癌特征的可能差异

此外，有研究还发现亚洲女性肿瘤TP53突变和APOBEC3B等位缺失的频率更高、以及更加活跃的免疫微环境。

遗传易感性差异

BC的发生与多种因素相关，但其家族遗传性早就被人们认知，遗传性BC约占所有BC的5%-9%。30岁以下的患者中约25%-35%有基因突变。BC的易感基因对BC的发生发展有着重要的作用。除了大家熟知的BRCA1和BRCA2这两个易感基因外，一些特定位点的SNPs（single-nucleotide polymorphisms）对BC的发生也有重要的影响。

有研究表明，在BC患者中，BRCA1/2突变的发生率在亚洲和白人人群中也相当(估计为每个基因1%到4%)。值得注意的是，与白人群体相比，东亚人群中BRCA2突变总体上似乎比BRCA1突变更为常见，在白人群体中，BRCA1突变可能与BRCA2突变一样常见或更频繁。

一项针对8085名未被选择的中国BC患者的研究发现，9.2%的患者存在致病突变，其中BRCA2突变的发生率几乎是BRCA1突变的两倍(3.5% vs 1.8%)。在韩国，日本，亚裔美国人身上也发现了类似的现象。

截止目前，已经通过全基因组关联研究（GWASs）发现了170个SNPs与诱导BC相关。这些SNPs在欧洲血统人群中占家族性BC相对风险的14%，而在东亚人群中仅占10%。这也表明不同人种间SNPs对BC的诱导性存在一定的差异。

药物效应和药物遗传学在种族间的差异

亚洲与西方女性BC在流行病学、肿瘤特征以及遗传易感性等方面都存在或多或少的差异。这也意味着亚洲和西方女性BC患者在治疗是也会出现不同的药物效应。有研究表明，东亚患者对包括卡培他滨（capecitabine）在内的氟嘧啶（fluoropyrimidines）耐受性更好；美国患者发生3 - 4级胃肠道毒素中毒的可能性大约是东亚患者的3.5倍。与氟嘧啶相反，亚洲患者对多烯紫杉醇（docetaxel）的耐受性则相对较低（表1）。

表1：不同种族对乳腺癌细胞毒性药物和内分泌治疗的反应存在差异

尽管曲妥珠单抗（trastuzumab）的耐受性和疗效没有明显差异，对8项临床研究的数据进行汇总分析后发现，接受曲妥珠单抗治疗的亚洲患者发生3级或以上血小板减少症的风险略高。

表2：分子靶向药物在乳腺癌的耐受性的种族比较

亚洲地区BC发病率的迅速增加已成为一个紧迫的公共卫生问题。但在很多时候临床管理却忽视了亚洲人种与西方人种的遗传病学、肿瘤特征以及遗传易感性方面的差异，惯性沿用西方的用药剂量，这也无形之中给患者的健康带来了负担。

参考文献：

Yap, Y.-S., Lu, Y.-S., Tamura, K., Lee, J. E., Ko, E. Y., Park, Y. H., … Lee, S.-C. (2019). Insights Into Breast Cancer in the East vs the West. JAMA Oncology, 1–8. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0620

Tian C, Kosoy R, Lee A, et al. Analysis of East Asia genetic substructure using genome-wide SNP arrays. PLoS One. 2008;3(12):e3862. doi:10.1371/ journal.pone.0003862

Bray F, Ferlay J, SoerjomataramI, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/ caac.21492

Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2018. https://gco.iarc.fr/today. Accessed December 1, 2018.

SungH, Rosenberg PS, ChenWQ, et al. Female breast cancer incidence among Asian andWestern populations: more similar than expected. J Natl Cancer Inst. 2015;107(7):djv107. doi:10.1093/jnci/ djv107

编辑：Rachel

审核：Jason Sanchez

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