甲状腺激素是阻止哺乳动物心脏再生的罪魁祸首

与所有被研究的哺乳动物一样，人类生来就具有相当大的再生能力，但由于未知的原因，这种再生能力在幼儿时期就丧失了。例如，在成年期，人类的心脏和大脑在受伤后再生能力极低。相比之下，两栖类、鱼类和无脊椎动物在他们的组织可以再生。理解是什么导致自然再生能力的改变，这有助于研究出一些疾病的临床治疗方法，比如心脏性疾病。Hirose等人在Science发表的研究确定甲状腺激素是阻止哺乳动物心脏再生的罪魁祸首。通过对多种哺乳动物的比较，他们提出再生能力的丧失是体温调节（恒温动物）能力的一种交换。

一、体温、基础代谢率和心肌再生的联系

自然心脏再生涉及先前存在的心肌细胞的分裂，而不是从干细胞中产生新的肌肉。哺乳动物心脏在出生后成熟（小鼠为第一周，在人类中为10年）时，心肌细胞会进行最后一轮无细胞分裂的DNA合成。因此，大多数成年心肌细胞都有多个基因拷贝（多倍体），只剩下少数的二倍体。相比之下，再生动物的心肌细胞几乎完全是二倍体。二倍体心肌细胞分裂的频率较高，而多倍体抑制再生。因此，困扰的问题是导致多倍体的原因以及它是否可以被操纵允许再生?

Hirose 等人通过研究41种二倍体心肌细胞的百分比来解决这些问题。成年鱼类、两栖动物和爬行动物大多数是二倍体（77%至98%）。哺乳动物：弓头鲸拥有34%至59%的二倍体心肌细胞，而人类只有4%的二倍体心肌细胞。他们发现心肌多倍体与体重、心率和血压无关，但与体温密切相关。两栖动物、爬行动物和大多数鱼类都是变温型动物，变温动物的代谢率比恒温动物低。哺乳动物中在出生后几分钟内，环境的低温就会激活产热增加热量产生和代谢率，以保持恒定的体温。Hirose 等人发现，随着温度和代谢率的增加，二倍体心肌细胞的数量呈线性下降趋势。这表明代谢率和心脏再生之间存在着一定的联系。

二、甲状腺激素对心肌再生的影响

甲状腺激素是代谢和发育的重要调节因子，也是体温调节中的关键因子。事实上，与恒温动物相比变温动物的甲状腺激素浓度较低。此外，新生小鼠出生不久后体内循环中的甲状腺激素含量增加了50倍。药物抑制或基因编辑方法干扰甲状腺激素信号会导致产后第14天小鼠二倍体心肌细胞从9%增加到30%，阻断甲状腺信号同时增加了心肌细胞的增殖率，这些小鼠的心肌细胞大约是对照组的两倍。在成年小鼠心肌损伤模型中，基因编辑小鼠心脏在损伤后28天，单核细胞和二倍体心肌细胞增加了10倍，疤痕面积减少62%，心功能改善11%。Hirose 等人还证明，甲状腺信号可以抑制斑马鱼的自然心脏再生。对心脏受伤的斑马鱼实施甲状腺激素增加了五倍的多倍体心肌细胞，同时增殖减少了45%的心脏再生

Hirose等人的研究确定了甲状腺激素作为整个动物王国心肌细胞倍体和再生能力的重要调节剂的作用(见图)。这些结果和以往关于人类多能干细胞衍生心肌细胞的研究一致。在这种研究中，甲状腺激素治疗降低了心肌细胞的细胞周期和活性。然而，操纵甲状腺激素的量作为一种临床手段以改善心脏再生是具有挑战性的。事实上，甲状腺功能障碍，甲状腺功能减退导致的低浓度甲状腺激素改变了心脏基因的表达，增加了血管阻力，这两者都会导致心脏性能下降。此外，心脏衰竭会导致功能甲状腺功能低下。因此，甲状腺激素补充被认为是一种治疗心力衰竭的方法。基于这些考虑有必要更详细地了解甲状腺信号如何调节再生能力。评估成年后甲状腺激素信号受损的成熟心肌细胞的再生能力将是一件有趣的事情。

青蛙的蜕变需要甲状腺激素的短暂增加，但它们仍有能力再生心脏和皮肤，但不能再生四肢或脊髓。相比之下，人类可以再生部分肝脏和皮肤，但不能再生其他器官(包括心脏)。Hirose等人证明，尽管甲状腺激素抑制斑马鱼心脏的再生，但并不限制它们的鳍的再生，显示出组织特异性。进一步的实验，了解不同器官和不同物种之间的差异，可能会对再生能力提供新的见解。另外为什么体温调节和再生不兼容？也许除了甲状腺激素外是否还存在别的新靶点。