精准医疗时代的晚期前列腺癌治疗：从药物选择到患者选择

雄激素剥夺治疗（ADT）是转移性前列腺癌的主要治疗方法。虽然大多数转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者开始接受 ADT 时具有疗效，但经过中位时间18-24个月的ADT，几乎所有的患者都将发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）1。因此，如何延缓mHSPC进展成为近年来的研究热点，今天我们特邀上海市第十人民医院泌尿外科姚旭东教授、杨斌教授探讨转移性前列腺癌的综合治疗。

近几年来，mHSPC的治疗进展主要集中在化疗与雄激素受体通路的治疗。CHAARTED、STAMPEDE等研究就ADT+多西他赛在mHSPC阶段的应用进行了探讨并取得了肯定的结果；2017年STAMPEDE及LATITUDE等研究的结果显示ADT+阿比特龙+强的松对mHSPC患者也具有生存获益。2019年2月，LATITUDE研究的最终分析结果2在美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）上得以公布，来看看其主要结果：

LATITUDE研究 

研究简介

LATITUDE是一项随机双盲期研究，纳入1199例高危（符合2-3个高风险标准：Gleason评分≥8、出现≥3处骨转移、出现内脏转移）mHSPC患者。中位随访51.8个月。

治疗分组：ADT+阿比特龙+强的松组（n=597） vs. ADT+安慰剂组（n=602）

主要终点： OS（总生存）、rPFS（影像学无进展生存）

主要结果 

患者基线特征：

OS：ADT+阿比特龙+强的松组的中位OS为53.3个月，显著优于ADT+安慰剂组的36.5个月（HR=0.66，95% CI 0.56-0.78，P<0.0001）。

OS亚组分析：高肿瘤负荷患者中，ADT+阿比特龙+强的松组的中位OS显著优于ADT+安慰剂组（49.7 vs. 33.3个月，HR=0.62，P<0.0001），但在低肿瘤负荷患者中，两组的OS无显著差异（未达到vs.未达到，HR=0.72，P=0.1242）。

总体而言，LATITUDE研究最终分析结果与1期和2期分析结果一致，再次肯定了ADT联合AAP在mHSPC患者治疗中的积极作用。该结果与CHAARTED研究中多西他赛联合ADT治疗mHSPC的长期随访结果类似。

CHAARTED研究中，ADT联合多西他赛化疗显著延长了总体人群（57.6  vs. 47.2个月，HR=0.72，P=0.0018）以及高肿瘤负荷患者（51.2 vs. 34.3个月，HR=0.63，P<0.001）的OS；ADT联合多西他赛虽然未显著延长低肿瘤负荷mHSPC患者的OS，但显著延长了其进展至mCRPC的时间（31.0 vs. 22.7个月，P=0.03）3。

由此可知，ADT+多西他赛或AAP在mHSPC患者中具有类似的生存获益。但在精准医疗时代，如何选择不同疗法的目标患者，从而为患者选择个体最适合的治疗方案呢？目前已有不少研究对前列腺癌的AR通路治疗的耐药进行了探讨，小编为大家精选了其中较为热门的主题，希望对临床治疗方案的选择有所帮助：

1.雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）与恩杂鲁胺和阿比特龙耐药有关

目前已发现多种AR剪接变异体，但AR-V7是研究较深入且已知可编码功能蛋白并在临床样本中可检测到的变异体4。一项研究对接受恩杂鲁胺（n=31）和阿比特龙（n=31）治疗的mCRPC患者进行了检测（应用逆转录聚合酶链反应法检测循环肿瘤细胞中AR-V7的mRNA）并探讨其对治疗效果的影响。在两个治疗组中分别有39%和19%的患者为AR-V7阳性；恩杂鲁胺和阿比特龙在AR-V7阳性患者中的PSA应答（PSA水平下降≥50%）率均为0%，而在AR-V7阴性患者中的PSA应答率分别为68.0%和52.6%，且AR-V7阳性患者的PSA-PFS（无PSA进展生存）、PFS及OS均显著短于AR-V7阴性患者（P均<0.05），提示AR-V7阳性与恩杂鲁胺和阿比特龙耐药以及疗效欠佳有关4。

不同AR-V7状态患者对恩杂鲁胺和阿比特龙治疗的PSA反应

*表示PSA增加大于100%，+表示恩杂鲁胺组患者既往接受过阿比特龙治疗或阿比特龙组患者

那么AR-V7会影响紫杉类的治疗效果吗？另一项研究5中，37例接受紫杉类（多西他赛或卡巴他赛）治疗的mCRPC患者中，46%为AR-V7阳性。AR-V7阳性和阴性患者对紫杉类治疗的PSA应答率并无显著差异（41% vs. 65%; P=0.19），且PSA-PFS（HR, 1.7, 95% CI, 0.6-5.0; P=0.32）及PFS（HR, 2.7, 95% CI, 0.8-8.8; P=0.11）均无显著差异，提示紫杉类的疗效不受AR-V7影响。

不同 AR-V7状态患者对紫杉类治疗的PSA反应

对这两类疗法的临床结局进行比较发现，AR-V7阴性患者中  ，紫杉类与恩杂鲁胺及阿比特龙治疗的PSA-PFS及PFS均无显著差异；AR-V7阳性患者中，与恩杂鲁胺及阿比特龙相比，紫杉类的PSA-PFS（P=0.001）及PFS（P=0.003）均显著更长，表明对于AR-V7阳性患者，紫杉类的疗效更优。

AR-V7状态与治疗方法的交互作用

2.抑癌基因PTEN缺失可导致前列腺癌患者对阿比特龙耐药

PTEN缺失在前列腺癌中比较常见，且与预后较差相关。一项回顾性研究6应用免疫组化技术检测PTEN的表达情况，并对PTEN表达与阿比特龙治疗结局的相关性做了分析。纳入144例经多西他赛治疗后接受阿比特龙治疗的CRPC患者，其中40%的患者PTEN缺失。PTEN缺失的患者其中位OS（14 vs. 21个月，P=0.004）及阿比特龙治疗时间（24 vs. 28周，P=0.009）均显著短于PTEN表达的患者，表明PTEN缺失的患者阿比特龙治疗反应较差。

不同PTEN表达状态患者接受阿比特龙治疗的 Kaplan-Meier 生存曲线

但PTEN缺失并不影响多西他赛的抗肿瘤活性。一项纳入215例mCRPC患者的研究7中，39%PTEN缺失，PTEN阳性及PTEN缺失的患者接受多西他赛治疗的反应并无显著差异（PSA反应：P=0.74；实体瘤的反应评价标准[RECIST]反应：P=0.67）。作者认为，PTEN缺失的患者应用多西他赛化疗的获益优于阿比特龙治疗。

3.神经内分泌分化

神经内分泌分化是一种雄激素非依赖性现象，神经内分泌分化后肿瘤细胞可在ADT条件下继续生长，这可能是肿瘤细胞逃离内分泌治疗的一种方式8。神经内分泌分化在CRPC患者中较为常见。对124份活检样本进行的分析发现，13%为小细胞神经内分泌癌9。这类患者预后较差，化疗是其一线疗法。

神经内分泌分化前列腺癌的治疗 (NCCN 前列腺癌指南 2019 V1.)10

结语 

多西他赛和阿比特龙都是晚期前列腺癌的一线药物，在mHSPC及mCRPC患者中均具有显著疗效，如何确定最佳的治疗顺序以及如何选择合适的患者是目前临床上面临的一个挑战。

除以免疫组化为基础检测方法外，二代测序技术（NGS）的不断发展也为前列腺癌的精准医疗提供了动力，目前多种基因变异（如BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、FANCA、TP53、PTEN、RB1等）均可通过NGS进行检测11。

从现有的研究可知，对于AR-V7阳性，PTEN缺失以及有神经内分泌分化的晚期前列腺癌患者，多西他赛应该是比较合理的选择。随着精准医疗的发展，以患者选择为基石的个体化综合治疗将使越来越多的晚期前列腺癌患者获益。

医院宣传人专属的超级案例公开课火爆来袭！4月27日18:30，20个超级宣传案例将在2019健康界峰会首届「宣传我最强」专场开讲，满满干货，不容错过！免费报名咨询：18311301805（手机/微信）