Nature捷报：避免CAR-T出现细胞因子风暴的药物或已出现

近年来，以CAR-T为首的免疫疗法给无数患者带来了“治愈癌症”的希望，但CAR-T在具有突出有效性的同时，也有着一个亟待解决的问题，那就是严重的副作用——细胞因子风暴（CRS）。

细胞因子风暴是指在对人体完成 CAR-T输注后，T淋巴细胞在体内被激活并快速增殖，引起了TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子过度的级联释放。这些细胞因子会介导多种免疫反应，引起患者高烧、低血压、肌痛、凝血障碍、呼吸困难、终末器官障碍等临床表现，有可能对人体的组织器官造成严重的永久性损伤或衰竭，甚至导致死亡。简而言之，细胞因子风暴就是在CAR-T治疗过程中，体内免疫细胞爆发性分泌大量的细胞因子所造成的严重非特异性炎症反应。

然而，在体内靶细胞（癌细胞）的刺激下，CAR-T 细胞才会快速增殖、释放大量的细胞因子，从而通过细胞因子杀伤靶细胞。因此，细胞因子风暴不可片面的认定为CAR-T的副作用，也是CAR-T在体内有效的临床表现。目前，在CAR-T临床治疗中，尚无法避免细胞因子风暴的产生，只能依靠密切观察、积极应对等常规对症治疗手段。

但近期由约翰·霍普金斯大学的Verena Staedtke团队发表于Nature的《Disruption of a self-amplifying catecholamine loop reduces cytokine release syndrome》文章中，提示目前用于治疗高血压的α-甲基酪氨酸（MTR）可有效的抑制CRS的发生发展。在多种免疫治疗癌症的小鼠模型中，甲基酪氨酸均可以降低细胞因子产生、增加小鼠存活率，同时不影响CAR-T的治疗效果。

在这项研究之前，Verena本来是在研究一种名为C.novyi-NT的新型溶瘤细菌疗法。他们打算通过一种名为诺维氏芽孢梭菌（Clostridium novyi）的厌氧菌，利用其厌氧特性对肿瘤的低氧环境进行追踪，并拟通过芽孢破坏肿瘤，但在实验的过程中却出现了巨大的问题——随着肿瘤负荷的增加，细菌的使用量也要相对增加，遇到体积大的肿瘤就要使用大量的芽孢。小鼠在大量细菌造成的脓血症和芽孢导致大量肿瘤破溃的双重攻击下，体内的细胞因子暴增，往往生存周期极短，应用大剂量抗生素也无济于事。Verena在尝试地塞米松等激素类药物抗炎失败后，决定从改造细菌开始，试图转入某些可编码抗炎蛋白的基因，从而从根源上减轻生物毒性。

在经历一系列尝试后，研究者发现有一种叫做心钠肽（ANP）的蛋白可以在不影响溶瘤效果的前提下降低细胞因子水平，提高小鼠存活率，且无论是内源性ANP还是体外注射ANP，均能保护小鼠远离CRS——注射ANP改造细菌的小鼠，血浆ANP水平是对照组的2-4倍，存活率高达80%，其中84%的小鼠体内肿瘤完全溶解；直接静脉注射ANP的小鼠存活率为75%，其中77%的小鼠体内肿瘤完全溶解，而对照组则全部死亡。

在接下来的机制研究中，研究者发现ANP是通过限制儿茶酚胺的合成发挥抑制CRS作用的——在既往研究中已证实巨噬细胞在受细菌刺激之后，本身既可以分泌儿茶酚胺，又会受儿茶酚胺的影响，反过来刺激了细胞因子的产生。而儿茶酚胺合成的关键限速酶酪氨酸羟化酶（TH）早已有了克星α-甲基酪氨酸（MTR），用其拮抗既可抑制儿茶酚胺的合成。通过多种动物感染模型实验后，也证实了MTR的确能够对细菌感染造成的CRS起到良好的保护作用。

然而，虽然机制类似，但CAR-T引起的CRS与细菌引起的CRS并不完全一致，为评价MTR对CAR-T引起的CRS的治疗效果，研究者选用两种免疫疗法——CD3抗体（第一个单抗OKT3）和CD19-CAR-T进行疗效观察。结果显示，MTR与ANP能够显著抑制CD3及CD19-CAR-T引起的儿茶酚胺和细胞因子水平的升高。且在CAR-T的研究中，研究者还发现MTR并没有影响CAR-T的治疗效果。

近年来，肿瘤免疫治疗领域发展迅速、风起云涌，越来越多的新方法、新技术为肿瘤治疗提供了众多选择。为满足临床需求、开拓基因与细胞治疗的新领域，在北京世纪坛医院领导及相关部门的大力支持下，临床基因与细胞工程中心就此成立，并自美国引进了国际上最早从事CAR-T与TCR-T研究、开发的专家与团队，带头人钟晓松教授曾先后在基因与细胞治疗先驱斯隆-凯特琳（MSKCC）Dr. Michel Sadelain实验室和美国癌症研究所(NCI) Dr. Steven A Rosenberg实验室担任研究员和高级研究员，曾参与Yescarta的主要设计工作，是第三代CAR-T的发明人及国际上最早提出与证明用干细胞样记忆T淋巴细胞（Tscm）作为不朽的效应细胞治疗肿瘤和疫苗有效来源的学者，曾担任美国国防部疾病监测中心终身高级研究员、美国癌症研究所高级研究员、美国食品和药物管理局(FDA）常年客座研究员。

由上文可见，MTR可有效抑制CAR-T治疗过程中细胞因子风暴的发生，且其在美国已通过FDA审批，可用于治疗嗜铬细胞瘤患者的高血压，因此其距离临床转化已经相当接近了。本中心将积极探索MTR、ANP对CAR-T临床治疗中CRS的抑制作用，从而使CAR-T治疗更加安全、可靠、有效！

（临床基因与细胞工程中心 续畅 部分图片来源于网络）