肿瘤内在PD-L1调节机制的临床研究意义

肿瘤细胞常以遗传不稳定为特征，这有利于获得新的突变，这种变异可以产生新的潜在抗原，从而引起免疫应答。因此，针对肿瘤细胞新获得的抗原进行免疫介导治疗是困难和复杂的。肿瘤细胞PD-L1的上调可以抑制效应T细胞的免疫功能，这种免疫效应可以通过干扰PD-1/PD-L1轴在临床上加以利用。由于促炎信号是诱导PD-L1的主要生理刺激，致癌信号可能与生理炎症信号产生协同作用增强PD-L1的表达。虽然霍奇金淋巴瘤（HL）对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性已被证实，但PD-1在MPN中的临床试验仍在进行中。

与JAK2信号对PD-L1表达的作用一致，在黑色素瘤或者其他类型癌症中JAK1/2基因的缺失会导致肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性，可以想象具有JAK2失活性突变的癌细胞在免疫治疗中具有生存优势，因为它们获得了独立于 JAK2/ PD-1轴的免疫反应机制，这一观察具有重要的临床意义，这样携带JAK2缺失突变的肿瘤患者不会从PD-1/PD-L1轴抑制剂中受益。此外，癌细胞似乎可以通过激活致癌性JAK/STAT信号来有效地调整细胞增殖和免疫逃逸的内在过程。临床上，在不同肿瘤中JAK2信号的激活状态可能可以作为预测PD-1/PD-L1轴抑制剂敏感性的一种方式 (图 1)。在某些恶性肿瘤中（多发性骨髓瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌、髓母细胞癌），致癌信号与炎症信号特别是与肿瘤微环境中的干扰素-γ（IFN-γ）促进PD-L1的表达。这些来自不同肿瘤实体的数据支持炎症和致癌信号之间的协调和维持肿瘤的免疫逃避。

一些致癌基因除了和炎症信号相互作用之外，还可以直接影响PD-L1的表达，比如RTKs、EGFR、ALK可通过多种机制影响PD-L1的表达，另外一些信号分子或者转录因子的激活也能影响PD-L1的表达。有很多与肿瘤细胞增殖相关的转录因子都被证明影响PD-L1的表达，包括MYC、NF-κB、c-Jun、STATs、(图 2)。此外，在典型的癌症相关事件中转录因子HIF激活、P53缺失、PTEN缺失都能使细胞能够应对肿瘤微环境中的氧气供应减少，有助于降低基因组稳定性。另外的研究表明抑制CDK4可以通过减少泛素化和蛋白酶体的降解来增加PD-L1的表达。最新的研究表明除了PD-L1本身的表达之外，PD-L1的糖基化对维持蛋白的稳定性至关重要，目前尚不清楚致癌基因是否影响PD-L1的糖基化。PD-1/DL-L1轴只是许多肿瘤逃避免疫反应的内在机制之一，其他途径包括PRC2和β-catenin可能也扮演重要角色。（图2）

多项结合免疫治疗和靶向治疗的临床研究正在被测试，包括PARP抑制剂、ALK抑制剂、PI3K抑制剂、JAK1抑制剂、多靶向酪氨酸激酶抑制剂TKIs、抗VEGF-R抗体、HDAC抑制剂、BTK抑制剂、BRAF抑制剂和MEK抑制剂（表1）。这些研究不仅需要解决靶向治疗对肿瘤PD-L1丰度的影响，还需要解决与免疫检查点抑制剂ICI应答相关的其他因素的影响。例如，JAK1抑制itacitinib与pembrolizumab联合运用的早期临床试验数据显示，肿瘤内CD8+T细胞浸润减少，反应率低于预期导致研究中断。

针对PD-1/PD-L1轴的治疗在各种癌症类型中产生了令人印象深刻的临床效果。然而，尚存在的临床问题是在许多患者中观察到的初级耐药和许多受试者最终发展起来的二级耐药。因此，通过肿瘤基因突变或肿瘤抑制基因的缺失，更好地了解PD-L1的遗传、表观遗传、转录、翻译和翻译后调节，可能有助于开发TKIs联合PD-1/PD-LI轴抑制的合理治疗方法。观察表明RTK信号通过PD-LI增强免疫逃逸，TKI与免疫治疗的结合可能比单一的治疗方法都更有效。抑制致癌信号与免疫治疗之间的协同作用已被报道用于黑色素瘤和肾细胞瘤。将某些激酶抑制剂与抗PD-1结合起来的免疫治疗可能存在缺点，因为激酶抑制会降低PD-LI的表达，将抑制致癌信号与免疫治疗结合起来可能会比抑制PD-1/PD-LI轴更成功。PD-LI对肿瘤免疫逃逸的贡献可能因癌症类型而异，由于p53突变肿瘤的增加PD-LI的表达，p53复剂与ICI的结合也可能具有协同作用。提高对肿瘤PD-LI表达内在机制的了解，将有助于设计临床试验，合理组合RTK抑制剂、p53恢复剂、CDK抑制剂和抗PD-1免疫治疗达到协同作用。