2018年15个颠覆医学传统的研究

1.子宫并非无菌

（图片来源：Nature）

一个多世纪以来，医生们普遍认为，人类第一次与定殖细菌的接触发生在产道。但Nature杂志的一则新闻报道指出，人类婴儿的第一个细菌可能在出生前就已经在体内生根了！

来自圣路易斯华盛顿大学的微生物学家Indira Mysorekar 团队在一家医院分娩的近200个胎盘中采集了切片和染色样本。当研究人员在显微镜下检查样品时，他们发现近三分之一的胎盘中存在细菌。但是，Mysorekar观察到的微生物似乎并不是病原体，因为没有看到附近有任何免疫细胞，也没有炎症迹象。而且这些细菌不仅存在于早产妇女的胎盘中，还存在于正常健康怀孕妇女。

在此前，其他科学家和Mysorekar一样，也已经发现了胎盘、羊水和胎粪中细菌的证据，科学家们开始认为微生物组可能在出生前就已经在体内「播种」。如果这是真的，就意味着细菌可能是正常的，是妊娠的一部分，甚至是至关重要的 ，它们在免疫系统的发育中发挥重要作用。或许我们能够找到改变子宫内微生物组成的方法来避免过敏、哮喘和其他疾病，发现与早产或其他妊娠并发症相关的微生物特征，寻找病因。

2.益生菌可能并不益于肠道菌群健康

益生菌被广泛用于预防抗生素导致的肠道菌群失调。然而，2018年两项关于益生菌的研究可谓掀起了轩然大波。在使用抗生素后，服用益生菌对于肠道正常菌群重建也许并不是一个好主意。

第一项研究中，25名健康志愿者服用益生菌或安慰剂，2个月后的检测发现，益生菌在肠道中能不能扎根，完全因人而异。也就是说，如果你天生不具有相应的体质，吃再多的益生菌也没用。

第二项研究中，研究者对进行了一项纵向、前瞻性的干预研究，21名未服用过益生菌的健康志愿者以标准剂量口服广谱抗生素环丙沙星和甲硝唑7天后，7名参与者等待机体自发微生物组重建，6名参与者接受了自体微生物组移植（FMT），8名参与者服用11株益生菌制剂，持续4周。研究者分别在第1周和3周对他们进行检查评估肠道菌群重建的程度。

（图片来源：Cell）

结果却让人吃惊（看下图），虽然在抗生素的作用下，益生菌更容易在肠道扎根，但驻扎下来的这些益生菌非但没有帮助人体自身的肠道菌群恢复，反而还抑制了它们的生长（绿色）。

（图片来源：Cell）

当然，这篇研究并没有否定益生菌的作用，仅仅主要强调一个是补充益生菌需要个体化，另一个是吃了抗生素之后补充益生菌或许并不是一个好主意。不过现实中打着益生菌有益肠道健康的酸奶厂家们可能就得注意会不会打脸了……

3.全脂乳制品：对健康不是那么糟糕？

膳食指南建议尽量减少全脂乳制品的摄入量，因为它们是饱和脂肪的来源，并被认为会对血脂产生不利影响，增加心血管疾病和死亡率，但其实很少有关于低收入和中等收入国家的乳制品消费对健康影响的数据。

因此，一项研究分析了五大洲21个国家35-70岁人群的乳制品摄入量与心血管疾病和死亡率的关系。主要结果是死亡率或主要心血管事件（定义为心血管死因、非致命性心肌梗死、中风及心力衰竭）的综合。

结果，乳制品消费与死亡率和主要心血管疾病事件的风险降低相关——总乳制品摄入量增加（每天> 2份与不摄入相比）与复合结果的风险较低相关（HR 0.84)。

4.维生素D可以预防骨折？也许并不

Lancet杂志的一项糖尿病与内分泌学的荟萃分析表明补充维生素D不能预防骨折或跌倒，没有理由使用维生素D补充剂来维持或改善肌肉骨骼健康。

研究者对81项随机对照试验的结果进行了分析（共53,537名参与者），维生素D对总骨折没有影响（相对风险1.00％，95％CI 0.93-1.07）。在高剂量与低剂量维生素D的随机对照试验和使用剂量大于800 IU /天的随机对照试验的亚组分析中，结果相似。

5.生命终末期的医疗支出不一定是浪费

在美国，四分之一的医疗保险支出发生在生命的最后一年，通常这被认为是一种「浪费」。但这种解释的逻辑是假定我们知道谁会死，什么时候死，但死亡其实是无法预测的。

在Lancet的一项研究中，研究者根据使用医疗保险索赔建立的年度死亡率风险机器学习模型，分析预测死亡率如何分配支出。结果显示，仅5%以下的支出是出自于那些预计死亡率超过50%的个人。

也就是说，简单的事实的确是我们会把更多的钱花在病人身上，但无论是康复还是死去，都占到了对死者花费集中度的30%到50%。这个研究结果表明，在死亡的人身上支出并不一定意味着我们是在死前的「绝望」上花费。

6.人类重要的语言基因FOXP2可能根本不是人类特有

Foxp2基因（Forkhead box p2）即叉头框P2基因，是控制语言能力发展的基因。在人类，FOXP2基因位于第7对染色体上。曾经科学家认为人类语言的进化依赖于这单个基因的改变。然而一项Cell最新分析表明，FOXP2基因并没有在现代人类即智人最近的历史中发生变化，之前的结果可能只是一个错误的信号。

（图片来源：Cell）

加利福尼亚大学戴维斯分校等机构研究人员最近报告说，他们开展了更广泛的基因组比对，发现这两个突变并不独特，当初的发现只是样本选择有偏差导致的假象。新研究分析了50个现代人的基因组，并与已灭绝的尼安德特人和丹尼索瓦人对比，并未发现选择性清除现象，显示FOXP2基因在智人身上没有经历特殊的选择作用。

新研究并没有否定FOXP2基因在功能上与语言的关系，但显示人类语言的进化历程比原先认为的更复杂。

7.年龄大了癌症找上门，可能是免疫系统衰退的“锅”

多种癌症的发病率随着年龄的增长而迅速上升，因此传统上人们认为癌症是由基因突变逐渐积累引起的。但《美国国家科学院院刊》（PNAS）的一向研究表明：许多与年龄相关的显着发病率的增加可能是由于免疫系统的衰退，并非突变的累积。

研究人员利用免疫学和流行病学的数据建模，对101种癌症类型的癌症发病率曲线进行了测试，其中57种癌症类型的模型拟合度较高（R2> 0.95），表明这些随着年龄增长而增加的癌症发病率，可能与免疫系统衰退有关。研究人员也因此提出，逆转T细胞衰竭或恢复T细胞生成将可能是新的有希望的癌症治疗途径。

8.Ⅰ型糖尿病直到60岁还可被诊断

Ⅰ型糖尿病是由自身免疫性疾病，通常在儿童和青春期发病。而Ⅱ型糖尿病主要是成年期疾病，与肥胖、胰岛素抵抗有关。年轻人（<20岁）的Ⅰ型糖尿病的正确诊断通常比较直截了当，因为在年轻群中大多数（≥85％）的是Ⅰ型。相比之下，30岁以上成人的Ⅰ型糖尿病的鉴别诊断却经常出现错误。例如，有超过50％的，在35岁以后被诊断患有Ⅰ型糖尿病的患者在长期随访中被证明是Ⅱ型糖尿病。相反，许多老年患者最初被认为患有Ⅱ型糖尿病，随后发现患有Ⅰ型糖尿病。因此，很少有研究调查Ⅰ型糖尿病在成年以后的生活中出现的频率。

在这种背景下，Lancet的一篇研究调查了60岁以下人群中Ⅰ型糖尿病的频率和表型。显示Ⅰ型糖尿病在整个生命的前六十年中都会发病，其中42％的Ⅰ型糖尿病发生在30岁之后，占所有30岁以后诊断的糖尿病患者的4％。

研究结果强调，由于Ⅱ型糖尿病的患病率越来越高，30岁后很难识别Ⅰ型糖尿病。而未能诊断出这种迟发的Ⅰ型糖尿病可能会有严重的后果，因为Ⅰ型糖尿病的患者会迅速发展为胰岛素依赖性。

9.联合化疗的益处并非是药物的协同作用

联合化疗旨在提高治疗反应的概率和程度，降低个体患者获得性抵抗的可能性。然而，Cell（2017）的一项研究表明，患者对患者的变异性（patient-to-patient variability）和独立的药物作用足以解释了药物组合在缺乏药物协同作用或可加性的情况下的优越性。

（图片来源：Cell）

表现出独立药物作用的组合中，每个患者仅从肿瘤最敏感的药物中获益，而不从其他药物中获益。即使药物组合在临床前模型中表现出可加性或协同作用，患者对患者的变异性和低交叉耐药性使独立作用成为临床人群的主要机制。

10.低剂量阿司匹林不能预防心血管事件，还可能会增加风险

“神药”阿司匹林被用于心血管事件二级预防。然而，根据新英格兰医学杂志（NEJM）的一项研究，低剂量阿司匹林不能预防心血管事件，实际上可能会增加风险。

19,114名70岁以上的参与者被随机分配接受100毫克肠溶阿司匹林或安慰剂。主要终点是死亡，痴呆或持续性身体残疾的综合症状。次要终点包括出血和心血管疾病（定义为致命性冠心病，非致死性心肌梗塞，致死性或非致死性卒中或心力衰竭的住院治疗）。

7年后，阿司匹林组心血管疾病发病率为每1000人年10.7次事件，安慰剂组为每1000人年11.3次事件（HR 0.95; 95％ CI: 0.831-1.08)。大出血率分别为每1000人年8.6次和6.2次（HR 1.38; 95％CI: 1.18-1.62; P <0.001）。

11.盐摄入的危险仅限于每天超过5克的人群，但中国人要警惕！

世界卫生组织建议人群摄入少于2克/天的钠作为预防心血管疾病的措施，但这也太严格了……基本所有国家都没有实现，而且其实关于低钠摄入与降低心血管事件的数据证据不足。

Lancet杂志的一篇论文调查了21个国家社区水平平均钠和钾摄入量，心血管疾病和死亡率之间的关联。结果显示钠摄入量仅与平均摄入量大于5克/天的社区的心血管疾病和中风有关。这些社区和国家的钠减少策略可能是适当的。

但中国103个社区中有82个（80％）平均钠摄入量大于5克/天，而在其他国家，266个社区中224个（84％）的平均摄入量为3-5克/天！对于口重的中国人来说，还是要少盐啊……

12.止痛药双氯芬酸会增加心血管健康风险

双氯芬酸是一种广泛使用的，治疗疼痛和炎症的传统非甾体抗炎药（NSAID）。英国医学期刊（BMJ）的一项研究发现：与不使用、使用扑热息痛以及使用其他传统的非甾体抗炎药相比，双氯芬酸增加了心血管健康风险。

结果双氯芬酸与不使用相比，不良事件发生率提高了50%（发生率比1.5，95%CI 1.4-1.7），与扑热息痛或布洛芬相比，不良事件发生率提高了20%（发生率比1.2，95%CI 1.1-1.3），与萘普生相比，不良事件发生率提高了30%（发生率比1.3，95%CI 1.1-1.5）。

双氯芬酸与30天内主要不良心血管事件的发生率升高相关，包括心房颤动/扑动，缺血性卒中，心力衰竭，心肌梗死，心脏病发作。也增加了30天时上消化道出血的风险，与未使用相比增加了4.5倍，与布洛芬或扑热息痛相比增加了2.5倍，与萘普生相似。

13.巨噬细胞在心脏传导和重塑中发挥作用

巨噬细胞我们并不陌生，是抵御病原体的生物体吞噬细胞。此前，科学家已经发现巨噬细胞的功能不仅仅是防御，还在不同的组织中具有特异性功能。例如，有助于脂肪组织中的产热调节，脾脏和肝脏中的铁回收和大脑中的突触修剪。但稳定状态心脏中巨噬细胞的器官特异性功能尚不清楚。

根据Cell（2017）和Nature Medicine的一项研究，显示巨噬细胞在远端房室结（AV）聚集，传导细胞与表达连接蛋白43的细长巨噬细胞紧密地交织在一起，能够促进远端房室结的电传导。

（AV节点中的巨噬细胞，来源：Cell）

14.父亲的线粒体DNA也可以遗传给后代

尽管对「关于父系线粒体DNA（mtDNA）传播是否可能与mtDNA的母体传播共存」存在相当大的争议，但人们普遍认为人类的线粒体和线粒体DNA仅是母系遗传。

在PNAS的一项研究中，科学家们对三个独立家庭进行了测序分析，发现在3个多代家族17个个体中具有高水平的mtDNA异质性（范围从24％到76％）。结果表明，虽然mtDNA的母系遗传的中心法则仍然有效，但是有一些例外情况可以将父系mtDNA传递给后代。

阐明这种不寻常的遗传模式的分子机制将为mtDNA如何从父母传给后代提供新的见解，因此未来的教科书可能会被改写！更多重要的是，这一发现为病原性mtDNA传播的治疗方法开辟新的途径。

15.发现肺中新离子细胞，与严重疾病有关

肺部的气道是哮喘和囊性纤维化的主要发病部位。来自波士顿的科研团队通过单细胞RNA测序（scrna-seq）和体内谱系追踪研究了小鼠气管上皮的细胞组成和层次。确定了一种罕见的细胞类型，即Foxi1+肺离子细胞。与其他细胞相比，它们的CFTR基因表达水平显著更高。

肺部离子细胞（橙色）（图片来源：Nature）

在小鼠（(Cftr）和人（CFTR）中，离子细胞是囊性纤维化跨膜电导调节器转录的主要来源。小鼠离子细胞中foxi1的敲除导致Cftr表达的丢失，并破坏气道流体和粘液生理学，这是囊性纤维化的特征性表现。

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