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在癌症中高密度脂蛋白的成分和功能

2019-01-15   中洪博元生物

癌症,一个全球范围内的公共卫生问题,是致死率很高的病症之一。

癌症,一个全球范围内的公共卫生问题,是致死率很高的病症之一。虽然人们已经充分认识到饮食、肥胖和吸烟是癌症的危险因素,但低水平的高密度脂蛋白胆固醇在癌症中的作用却没有得到充分认识。

越来越多的研究表明,肿瘤细胞需要增加胆固醇的供应,并能够积累胆固醇。在肿瘤细胞中,脂质和胆固醇代谢也会发生复杂的变化。因此,癌症患者的血脂水平也可能发生变化。

有报道指出:总胆固醇(TC)水平与非黑素瘤皮肤癌或原位癌风险呈负相关,在结直肠癌患者中血清TC水平较高。肿瘤细胞的特点是胆固醇代谢异常,主要导致细胞内胆固醇酯的增加。

图1:癌细胞需要多余的胆固醇来维持高水平的增殖

如上图所示,这种多余的胆固醇是通过以下途径得到的—上调胆固醇生物合成、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)摄取途径、抑制胆固醇分解代谢、输出脂蛋白相关胆固醇。

因此,肝脏X受体(LXR)驱动的胆固醇耗竭是通过诱导ABC转运蛋白(ABCA1和ABCG1)的表达和低密度脂蛋白受体(LDLR)的降解,以及caspase依赖性凋亡的增加。而这可引起肿瘤细胞的增殖、抑制和凋亡刺激。

此外,LXR活化通过阻断表皮生长因子受体(EGFR)等关键生长通路,下调蛋白激酶B (Akt)生存信号,诱导癌细胞凋亡,从而抑制癌细胞增殖。

早期预测和检测癌症是降低发病率、死亡率和卫生保健费用的优先事项。生物标记面板,可以用于容易获取的生物体液进行癌症诊断,这将是癌症早期诊断和筛查的一个进步。

因此,研究人员正将注意力转向开发新的方法,利用代谢组学、蛋白质组学和表观遗传学技术,研究基于血清和血浆的分子标志物,以提高早期癌症的诊断水平,并预测已知肿瘤患者的预后。胆固醇被认为是类固醇激素合成的前体,促进细胞迁移,介导炎症过程,所有这些都在致癌中发挥关键作用。

因此,通过干扰脂蛋白途径靶向肿瘤细胞的胆固醇供应可能是一种很有前景的策略,既可用于癌症治疗,也可用于预防或延缓癌症的发生和进展。

虽然高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平与癌症发病率和生存率之间的关系仍存在争议,但有越来越多的证据表明两者之间存在关联,尽管这在很大程度上是否是机械性因果关系仍未得到解答。

越来越多的证据表明,血清HDL-C水平可作为癌症患者的预后标志物,并可能有助于确定癌症风险增加的患者的一个子集。

除了HDL-C水平可能受到几个混杂因素和癌症协变量的影响外,还有人提出,高密度脂蛋白(HDL)组成和功能变量可能更好地解释HDL和癌症之间的关系。后一种假说是由参与癌细胞生物学的大量hdl相关蛋白和酶提出的,它可能为抗癌治疗提供新的和意想不到的靶点。

在这方面,ABCA1作为一种潜在的抗癌靶点引起了人们的关注。ABCA1失活破坏了胆固醇外排途径,从而使胆固醇在癌细胞中积累,这在一定程度上解释了癌细胞的生物侵袭性。

随着ABCA1的出现,SR-BI(B类清道夫受体)正在成为一种潜在的癌症诊断和预后指标,因为它被发现在几乎所有的癌症中都被上调。值得注意的是,SR-BI正日益引起人们的兴趣,因为它可能也代表着用高密度脂蛋白纳米颗粒重组后的治疗药物递送的潜在途径。

随着对高密度脂蛋白在肿瘤微环境中功能认识的不断深入,通过改变生活方式改变高密度脂蛋白水平,或通过直接的治疗干预来提高高密度脂蛋白水平,可能是一种降低癌症风险和进展的有吸引力的治疗策略。

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高密度脂蛋白,癌症,功能,胆固醇,癌细胞,水平

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