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新型抗结核药物的研究进展介绍(二):噁唑烷酮、硝基咪唑并吡喃

2019-01-11
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小乎药师 个人

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上一次,我们介绍了二芳基喹诺酮和氟喹诺酮(戳新型抗结核药物的研究进展介绍(一)回顾),下面继续介绍。

近40余年来几乎没有新作用机制的抗结核药物问世,而目前临床上使用的结核治疗方案大多存在不良反应、药物相互作用和治疗周期长等缺点。近年来,人们设计合成和评价了多种新型抗结核(TB)化合物,并对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药物进行了深入研究,结果发现其中许多化合物有望成为二线抗TB药物, 甚至可能成为一线抗TB药物。它们中有的是全合成的化合物,作用机理独特,有的是老药新用,效果显著。

上一次,我们介绍了二芳基喹诺酮和氟喹诺酮(戳新型抗结核药物的研究进展介绍(一)回顾),下面继续介绍。

03

噁唑烷酮

噁唑烷酮是继喹诺酮之后又一类全合成的新型抗菌剂,与其他类抗菌剂相比,其作用机制独特,即它们可抑制细菌核糖蛋白体RNA的合成。近20余年来,药物化学家设计和合成了大量的噁唑烷酮类化合物,但其中仅利奈唑胺(LNZ)被美国FDA批准用于对付耐药性革兰阳性菌感染。

LNZ的生物利用度可达100%,故口服给药方案行之有效。本品口服给药后的达峰时间为1-2h,血浆蛋白结合率低,可以游离原药的形式广泛分布于人体各组织。每日2次口服给予LNZ,连续给药3d,血清和支气管粘膜中的药物浓度>MIC90。相关研究结果表明,LNZ不会对细胞色素P450产生诱导作用,从而不会因此而代谢。这一特点使其与抗逆转录酶病毒药物合用成为可能。小鼠TB模型研究结果表明,LNZ的体内抗结核活性与INH相当。

鉴于价格昂贵以及长期使用中存在各种不良反应,有关LNZ的临床研究资料很有限,迄今可获得的相关临床试验和病例报告多集中于对耐多药TB(MDR-TB)的研究方面。Fortun等考察了LNZ对5例MDR-TB患者的疗效(其中2例感染牛分枝杆菌,3例感染MTB。结果表明,在接受治疗的6周内,5例患者的痰液中分枝杆菌的阴转率均为100%。但其中4例出现被认为与使用LNZ有关的贫血症,必须输血;2例出现外周神经病变,停药后也未恢复;1例出现毒性视神经病变;4例因出现上述不良反应事件而停药。在此研究期间出现的上述不良反应事件曾被认为可能与LNZ的给药剂量有关。然而,2006年在韩国完成的1项研究结果显示,将LNZ的每日给药剂量减半,虽然其药效仍能保持,但长期使用后的不良反应发生率并没有因此而降低。提示LNZ的确能够有效对付MDR-TB,但因治疗期间出现难以避免的严重不良反应将无疑使其应用范围受到严格限制。

04

硝基咪唑并吡喃

硝基咪唑并吡喃类化合物的结构与抗菌剂甲硝唑相关,最初是被作为肿瘤学中的放射增敏剂来研究的,其间发现这类化合物对复制结核分枝杆菌(MTB)具有潜在的抗结核活性,但同时也存在致突变性,药物化学家因此对其进行了卓有成效的结构改造,设计合成了大量的化合物,并从中筛选出既保持抗结核活性又能克服其致突变性的若干新化合物。下文介绍其中的2个代表化合物PA-824和OPC-67683。

PA-824

相关研究结果表明,PA-824具有良好的体外抗MTB活性,它对缓慢分裂和快速分裂的MTB显示高活性,对敏感性和耐多药分枝杆菌均具有活性。提示其作用机制独特,且与其他抗结核药物之间不存在交叉耐药性。此外,PA-824对分枝杆菌细胞壁合成所必需的蛋白质和脂肪酸合成也具有抑制作用,同时它也可与抗逆转录酶病毒药物合用。研究表明,PA-824具有较理想的体外抗结核活性,对非复制分枝杆菌也显示出高度的抗菌活性,可作为对付潜伏态TB以及TB持续治疗期的候选药物。

小鼠TB模型研究结果表明, PA-824在强化治疗期和持续治疗期均显示明确杀菌作用,其最低有效剂量(MED)和最低杀菌剂量(MBD)分别为12.5mg/kg和100mg/kg,虽然本品的体内杀菌活性与异烟肼(INH)相当,但与其他抗TB药物合用时未显示相加作用或协同作用。1项近期研究结果显示,用PA-824替代治疗联合方案中INH时细菌阴转更为迅速,但2个治疗组在治疗结束后的复发率方面没有明显差异。

尽管小鼠TB模型的早期研究结果令人鼓舞,但在初期临床阶段,PA-824在合并用药中对TB的疗效并不尽如人意。鉴于 PA-824对临床分离MDR-TB具有良好活性,故本品应该在对付MDR-TB中有所作为。此外,PA-824对非复制分枝杆菌显示出的高度活性使之可能成为TB短程治疗方案的候选药物,此点有待进一步深入评价。

OPC-67683

OPC-67683是日本Otsuko制药公司所合成的一系列具有光学活性的6-硝基-2,3-二氢咪唑并[2,1-b] 噁唑类化合物中对敏感性和耐药性MTB均具有很好体内外活性的优秀代表物。

体外研究结果显示,OPC-67683对MTB具有优秀活性,如对敏感性和单药耐药性MTB的活性明显优于对照药INH、利福平(RIP)、乙胺丁醇(EMB)、链霉素(SM)和PA-824。研究还发现,OPC-67683与其他抗TB药之间不存在交叉耐药性,而与其它抗TB药物合用时也未见拮抗作用。此外,OPC-67683对T细胞内MTB的抑制活性与RIP相当,而优于INH和PA-824

小鼠药动学研究结果显示,OPC-67683的血药浓度低于对照药RIP、INH、PZA和EMB,但其血浆半衰期(7.6h)是所有药物中最长者。对小鼠接种MTB 28d后,口服给药28d的研究结果表明,本品使体内菌落数降低时所需的药物浓度低于其他对照药,并且本品的疗效呈剂量依赖性。此外,研究还发现,OPC-67683对感染MTB的免疫损伤小鼠也具有疗效。

1项研究考察了OPC-67683与其他抗TB 药物合用时对TB的疗效:给药方案为前2个月/强化期( OPC-67683+RIP+吡嗪酰胺PZA)加后2个月/持续期(OPC-67683+RIP),并与标准4药联合方案-前2个月/强化期( INH+RIP+PZA+EMB)加后4个月/持续期(RIP+INH)比较。结果表明,研究结束时,OPC-67683组中6只小鼠均未检测到MTB,而对照组5只小鼠中只有1只未检测到MTB。提示含有OPC-67683的联合治疗方案具有使TB疗程缩短的潜力,而且其中OPC-67683作用至关重要。

另有一些处于临床前研究阶段或临床试验阶段的新型抗结核化合物如乙胺丁醇类似物、浅蓝菌素、反式肉桂酸等,其抗分枝杆菌活性的试验结果普遍令人鼓舞,那么它们都有哪些优势呢?我们将会继续为大家讲解。

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本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:wangna2017@hmkx.cn)
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