新型抗结核药物的研究进展介绍系列第一讲

结核病

结核病（TB）是由结核分枝杆菌（MTB）引起的危害人类健康和导致死亡的重大传染病之一。

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自1944年Waksman发现链霉素(SM)后的20年是抗结核病药物发展的黄金时代, 其间多个优秀品种先后上市，结核病曾一度“消失”。但从上世纪80年代开始，耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR-TB）的发病率不断上升以及HIV/AIDS并发结核病使结核病疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。令人遗憾的是，近40余年来几乎没有新作用机制的抗结核病药物问世，而目前临床上使用的结核病治疗方案大多存在有不良反应、药物相互作用和治疗周期长等缺点。

为了有效避免治疗期间出现耐药性而导致治疗失败，目前临床上普遍采用3种或3种以上抗结核病药物的联合给药方案，其治疗周期长达6-9个月以上。这无疑是对患者在精神与肉体上的双重折磨，对于那些已从急症治疗中恢复过来而又不愿再接受长期继续治疗的患者来说更是如此。

近年来，耐多药结核病MDR-TB发病率的不断上升让人类又增加了些许不安；另一方面，HIV/AIDS并发结核病将使结核病的治疗更加困难，而常采用的含有利福平（RIP）的抗结核病联合方案可对患者的肝酶产生诱导作用，这种诱导作用使抗HIV药物-蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的使用更加复杂甚至无法使用。

因此，尽快研发出有效、短程、不对肝酶产生诱导作用从而能与抗逆转录酶病毒药物联合使用的新结核病药物同样刻不容缓。

目前临床上使用的抗结核病药物

控制结核病的主要目的是治疗活动性结核病、预防复发、减少传染和防止出现耐药性等，新型抗结核病药物的研发就是为了更加有效地实现这些目标。

目前临床上使用的一线抗结核病药物主要包括利福平（RIP）等四个品种。通常，含有RIP的一线抗结核病治疗方案对敏感性结核病的疗程≥6个月，而对耐药性结核病和不能耐受一线抗结核病药物或在候选药物十分有限等更为复杂的情况下，其他二线抗结核病药物可被纳入联合治疗方案。目前临床上可用的二线结核病药物也已在表1中进行了总结。

表1 目前临床上使用的抗结核病药物

处于研究阶段的潜在抗结核病药物

近年来，人们设计合成和评价了多种新型抗结核病化合物，并对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药物进行了深入研究，结果发现其中许多化合物有望成为二线抗结核病药物, 甚至可能成为一线抗结核病药物（表2）。

表2 处于研究阶段的潜在抗结核病药物

01

二芳基喹诺酮

二芳基喹诺酮的结构与喹诺酮相关但又有自身的特点，其抗结核作用机理也不同于后者。这类化合物通过阻滞三磷酸腺苷（ATP）的合成而对分枝杆菌的生长产生抑制作用。研究表明，单剂给药时，二芳基喹诺酮对分枝杆菌的抑制作用可持续1周。目前已筛选出具有良好抗结核活性的二芳基喹诺酮类化合物20个，其中的代表化合物为R207910。 R207910的显著特点是对分枝杆菌的高度选择性。体外试验结果表明，本品对分枝杆菌（包括耐药株）表现出优秀的广谱活性，而对一般致病性细菌几乎无活性，从而使治疗期间出现耐药性的风险降低。

该药在动物实验阶段时，小鼠口服R207910吸收迅速，达峰时间通常在4h之内。血浆半衰期和组织半衰期分别高达43.7-64h和28.1-92h。而且该药的组织分布广泛，连续给药5天，未见明显的体内蓄积，证明该药品可能在组织间进行了缓慢的再分布，从而使其半衰期相对延长。R207910单剂给药剂量为50 mg/kg和100mg/kg 时分别显示抑菌和杀菌作用，这2种效应均可持续8天。研究结果表明，预防小鼠发病的最低剂量1.5mg/kg，防止肺损害的最低有效剂量为6.5mg/kg。R207910的最低杀菌剂量与最低有效剂量十分接近，表明其体外作用模式为时间依赖型而非浓度依赖型。与传统的三药联合治疗方案相比，向其中增加R207910，连续给药1个月和2个月时，用R207910替代传统的三药联合治疗方案中的任何一个药物均可使小鼠体内保护作用得到明显改善，这种改善在连续给药1个月时的效果更为明显。

在临床实验阶段，R207910口服吸收良好，单剂给药后的达峰时间为5h。其人体半衰期为24h。按剂量递增方式多次给药后，R20791在人体中的血药浓度大于小鼠模型中达到最佳活性时的药物浓度。

总之，R207910具有良好的耐受性，动物试验和临床研究中均未见严重不良反应、生命体征或试验室安全性检测明显异常等。提示本品可望在临床结核治疗中发挥强大的作用。

02

氟喹诺酮

氟喹诺酮类抗菌药被用于临床治疗TB最早始于上个世纪80年代。近年来的相关研究结果表明，某些新氟喹诺酮（如司帕沙星/SPFX）具有比早期氟喹诺酮（如环丙沙星/CPFX、氧氟沙星/OFLX等）更加优秀的体内外抗结核活性。良好的安全性以及特别适用于肝功能障碍TB患者等特点使这类药物在抗TB领域发挥着重要作用。新氟喹诺酮类药物不仅显示出较理想的体内抗结核活性，而且具有良好的药动学性质（如口服生物利用度高，半衰期长，每周1次给药等）。它们对复制和非复制分枝杆菌均显示出良好的抑制作用。

与传统的每周2次给药方案相比，采用每周1次的新氟喹诺酮类合并大剂量利福喷汀/RPT方案，小鼠在持续治疗期间其肺组织中的结核分枝杆菌（MTB）阳性率明显降低。令人费解的是，新氟喹诺酮类替代联合治疗方案中的异烟肼（INH）时的体内活性更强，而向含有INH的联合方案中增加新氟喹诺酮类药物时却未见任何明显效果。这一事实所涉及的作用机制目前尚不清楚，有待进一步研究。

氟喹诺酮是目前临床上广泛使用的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物，主要用于治疗由细菌感染引起的消化道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。近年来在美国和台湾进行的相关研究显示，正是这种被广泛采用的氟喹诺酮经验疗法可能会对结核分枝杆菌感染造成一定程度的掩盖，从而延误结核病的诊疗。该研究还发现，因之前采用氟喹诺酮单一疗法，在随后被诊断为结核病的患者中约2/3病例的临床症状的确已得到一定程度的改善。更令人欣喜的是相关病例报道结果显示，分枝杆菌对氟喹诺酮产生耐药性可能出现于采用单一疗法的13d之后，而且迄今也罕见分枝杆菌对这类药物耐药性的报道。但目前该类药物作为抗结核病药物的市场前景尚不明朗，有待时间的检验。

噁唑烷酮作为一种全合成的抗结核药物，由于其作用机理独特，为抗结核药物的研发开辟了新的道路。但20多年来一直发展缓慢，是哪些因素成就了它的声名，又是什么原因导致了它发展缓慢呢？我们还将继续介绍……

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