赖诺普利氢氯噻嗪片 一个理想的单片复方降压药

文 | 天津市泰达医院    李青

从1981年第一个血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI ）卡托普利上市至今，全球共计约有20种ACEI 陆续上市，目前ACEI 仍作为一线降压药物担当抗高血压治疗的主力军。

一、RAS和KKS

（一）、RAS

肾素 - 血管紧张素系统（ RAS ）或者肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（ RAAS ）是调节心血管及许多系统生理功能的重要体液系统，由肾素、血管紧张素、醛固酮及其受体组成，可分为循环性 RAS 及组织性 RAS 。

1.循环性 RAS ：

肝脏合成的血管紧张素原，经肾脏分泌的肾素（一种酶）分解成血管紧张素 I （ Ang I ）， Ang I 再经肺分泌的血管紧张素转换酶（ ACE ）的作用下生成血管紧张素 Ⅱ （ Ang Ⅱ） 。

Ang Ⅱ 是 RAS 的主要效应分子，作用于靶细胞膜上的血管紧张素受体（ AT ），发挥多种生物学效应。 AT 有 4 个： AT1 、 AT2 、 AT3 和 AT4 ，后两个受体的功能目前还不十分清楚。

Ang Ⅱ 作用于 AT1 后可产生收缩血管、血压升高、促进肾上腺皮质释放醛固酮、调节交感神经系统活性、肾血流量下降、提高心肌收缩性、促进细胞外基质积聚、促细胞生长和增殖、促炎症及加速动脉粥样硬化等效应。

Ang Ⅱ 作用于 AT2 后可激活缓激肽受体与一氧化氮（ NO ）合酶，产生 NO ，舒张血管、降低血压，促进胎儿肾脏发生，促进细胞凋亡，部分拮抗 AT1 受体的作用。

2 .组织性 RAS ：

RAS 存在于组织细胞中。现已发现，几乎所有组织细胞，如心、血管、脑、肾、肺、肝、肾上腺、卵巢、睾丸和脂肪等均存在 RAS ，在细胞中通过自分泌、旁分泌和胞分泌等各自在其组织细胞中发挥作用。

3 . ACE2- Ang (l-7)-Mas 轴

Ang Ⅱ在血管 紧张 素 转换酶 2 （ ACE2 ）的作用下降解成 Ang (l-7) ， Ang (l-7) 与其受体 Mas 受体结合，产生许多与 Ang Ⅱ 相对抗的效应，比如扩张血管、降低高血压、抗细胞增殖和抗纤维化等作用。见图。

此外， Ang I 也可被 ACE2 降解为 Ang (l-9) ，后者再被 ACE 切割为 Ang (l-7) 。

（二）、激肽 - 缓激肽系统（ KKS ）

激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽（ BK ）， BK 与其 2 型受体（ B2R ）结合后，促进 NO 及前列腺素释放，从而发挥舒张血管、抑制血小板粘附、修复内皮细胞连续性、改善血管内皮功能、抗重构、减少脂质沉积、促进纤维蛋白溶解、抗动脉粥样硬化等多种功能。

二、 ACEI 的作用机制

1.减少 Ang Ⅱ的生成 ：

ACEI 通过抑制 ACE 而抑制 Ang I 转换为 Ang Ⅱ ，使循环和组织中的 Ang Ⅱ 生成减少，从而使血管扩张、血压降低、醛固酮分泌减少、交感神经系统活性减弱、肾血流量增加、细胞外基质生成减少、抑制炎症及动脉粥样硬化的形成。

2.抑制醛固酮分泌：

ACEI 通过减少醛固酮合成与分泌，促进肾小管 Na ⁺ 和 K ⁺ 交换，增加小管上皮细胞对利尿剂的敏感性，促进肾脏排钠，减轻水钠潴留，从而有效降低循环系统的高血压，同时减轻由系统性高血压导致的肾小球内高压而发挥肾脏保护作用。

3.抑制 BK 降解：

正常情况下，体内的 BK 被 ACE 降解为无活性的多肽而失活， ACEI 抑制 ACE 的活性，从而抑制 BK 的降解而使 BK 保持活性。

此外，研究也证实， ACEI 通过缓激肽能更有效的保护血管内皮 [1] ；而缓激肽还可增强 ACEI 的降压作用 [2] 。

4.促进 Ang (l-7) 生成，抑制其降解：

ACEI 可增强 ACE2 的活性，促进 Ang (l-7) 的生成； Ang (l-7) 可被 ACE 降解为无活性的 Ang (l-5) ， ACEI 通过抑制 ACE 来抑制 Ang (l-7) 的降解，以维持 Ang (l-7) 的活性。

总而言之， ACEI  通过抑制 ACE 、激活 ACE2 ，引起 Ang  Ⅱ 的生成减少、 Ang (l-7) 生成增加、醛固酮分泌减少、缓激肽的降解减少等多重作用，产生扩张血管，降低血压，增加 NO  水平，对抗动脉粥样硬化，保护靶器官等结果。尽管 ACEI  并不能阻断 ACE  以外的旁路途径所生成的 Ang  Ⅱ ，但迄今为止所有临床实验均未能证实 ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂（ ARB ）在治疗高血压、心衰、心梗、 CKD 等方面的优劣，因此所有的指南都将二者相提并论，等同对待。

三、 ACEI 的临床应用

刚刚出台的2018年欧洲高血压防治指南，明确了ACEI在抗高血压治疗中的基础地位。

1.基础用药： ACEI 、 ARB 、 β 受体阻滞剂、 CCB 、利尿剂（噻嗪类和噻嗪样）。

2.对无并发症的大部分高血压患者，起始两种药物联合治疗，首选 ACEI/ARB 与 CCB 或 ACEI/ARB 与利尿剂联合；如疗效不佳，采用 ACEI/ARB 、 CCB 和利尿剂三联治疗。

3.对射血分数差的慢性心衰（ HFrEF ）患者，宜选用 ACEI/ARB 与 β 受体阻滞剂；如需要，还可使用利尿剂和（或）盐皮质激素受体拮抗剂；如血压未控制，可加用二氢吡啶类 CCB 。

4.对左心室肥厚患者，宜选用 ACEI/ARB 与 CCB 或利尿剂治疗，缩压控制在 120~130 mmHg 。

5.有心梗病史者，首选 ACEI/ARB 与 β 受体阻滞剂联合；有症状的心绞痛患者首选 β 受体阻滞剂和（或） CCB 。

6.对糖尿病患者，联合 ACEI/ARB 与 CCB 或利尿剂作为初始治疗方案。

7.对慢性肾病患者，在降低蛋白尿方面， ACEI/ARB 比其他降压药物更有效，以 ACEI/ARB 与 CCB 或利尿剂进行初始联合治疗。对于 eGFR<30 ml/min•1.73m ² 的患者，不宜选用噻嗪类利尿剂，可改用袢利尿剂。

8.对顽固性高血压患者，加用低剂量螺内酯；如不耐受，可加用其他利尿剂（如依普利酮、阿米洛利），或较高剂量的噻嗪类 / 噻嗪样利尿剂或袢利尿剂，或加用 β 受体阻滞剂或 α 受体阻滞剂。

四、 ACEI 的副作用和安全性：

1.高钾血症：

主要与醛固酮被抑制相关，联用保钾利尿剂、口服补钾或肾功能异常（尤其是血肌酐（ Scr ）＞ 265 μmol/L 者）时更易发生，用药过程中应密切注意血钾水平变化。

2.妊娠毒性：

妊娠妇女服用 ACEI 可引起羊水过少、胎儿畸形、肺发育不良、生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿和死亡等。因此，妊娠高血压患者绝对禁用。此外， ACEI 可从乳汁分泌，故哺乳期妇女忌用。

3.干咳：

无痰干咳是 ACEI 的最常见不良反应，可能与缓激肽的作用相关。血中缓激肽、前列腺素等浓度升高可引发咳嗽。若症状可耐受则继续治疗，若症状严重或者影响患者正常生活，应停用，而改用 ARB 。

4.血肌酐升高：

ACEI 扩张肾小球出球小动脉的作用大于入球小动脉，可降低肾小球内高压、高灌注、高滤过，降低肾小球囊内压，降低肾小球基底膜对大分子的通透性，从而减少尿蛋白的滤过，增加肾脏血流量和肾小球滤过率，延缓肾损害。

但是，在肾脏有效灌注压不足的情况下，比如严重充血性心力衰竭、脱水、肾病综合征伴有效血容量不足或肾动脉狭窄等，应用 ACEI 后可能出现血肌酐升高，甚至少数患者出现急性肾衰竭。

因此， 1997 年 JNC6 建议， Scr ＞ 265 μmol/L 应该慎用 ACEI ，而 1999 年中国高血压防治指南则明确规定， Scr ＞ 265 μmol/L 应禁用 ACEI ，该指南对中国临床的影响很大。

2006 年发表在新英格兰医学杂志，由南方医科大学侯凡凡院士对非糖尿病肾病 Ⅳ 期患者应用 ACEI  的 RCT  研究结果表明 [3] ，血肌酐为 265.2 ～ 442.0μmol/L 者，应用贝那普利 20mg/d  平均治疗 3.4  年后，与安慰剂组比较，达到主要终点的危险率降低 43% ，蛋白尿水平降低 52% ，肾功能减退速度降低 23% ，主要不良事件的总发生率与安慰剂组相似，从而改变了 ACEI 不能用于血肌醉＞ 265.2μmol/L 者的禁忌。为此，美国俄亥俄州立大学医学中心 Hebert 教授对此发表述评提出：现在是应该改变 ACEI 治疗 CKD 策略的时候了。

K/DOQI 建议 [4] ，开始使用 ACEI 时应密切监测血肌酐和血钾水平。最初用药 2 个月内应每 1 ～ 2 周检测 1 次血肌酐和血钾，无异常后可酌情延长监测时间。如果血肌酐水平升幅＜ 30% ，可继续治疗；如果肌酐水平上升＞ 30% 为异常反应，提示肾缺血，应停药并寻找缺血病因，比如过度利尿、脱水、肾病综合征等有效血容量不足、心力衰竭、使用非甾体抗炎药或肾动脉狭窄等，如能祛除病因，待肌酐水平正常后再用药；如果血肌酐升高＞ 50% ，则立即停药，并筛查原因。

K/DOQI 指南推荐不宜使用 ACEI/ARB 的情况：

1.怀孕：

2.既往用药出现难以耐受的咳嗽、血管性水肿或其他过敏反应；

3.双侧肾动脉狭窄；

4.治疗后血钾＞ 5.5mmol/L 、 4 周内 GFR 下降＞ 30% 。

五、赖诺普利氢氯噻嗪片

赖诺普利为依那普利的赖氨酸衍生物，是第三代的 ACEI ， 1987 年被批准用于治疗高血压， 1993 年被批准用于充血性心力衰竭，是目前应用最广泛的 ACEI 之一。

赖诺普利的降压机制、降压疗效与依那普利相似，不同的是依那普利是前体药，而赖诺普利本身就是活性物质。赖诺普利的降压作用缓和而持久，降压的同时还具有减少左心房容量、改善左心室功能、降低急性心梗患者的死亡率，以及显著降低蛋白尿、延缓肾损害等心、肾保护作用。

赖诺普利的亲水性较高，口服吸收较少（ 30% ）且慢，服后 2 ～ 3 小时起效，常规用量 10 ～ 20mg/d ， 4 ～ 6 小时达峰值，血浆半衰期为 12.6 小时，对 ACE 的抑制作用超过 24 小时，每日服一次即可。口服不受食物影响，服药 2 ～ 3 天可达到稳态血浓度。

赖诺普利在体内不经过肝脏代谢直接发挥降压作用，没有肝药动学影响最后几乎完全以原形从肾脏排出，在肾功能减退患者，老年人与心衰病人其清除减慢，用药量应减少。

噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪主要影响肾小管对电解质的重吸收，增加钠和氯的排泄，通过减少血液容量来降低血压。

赖诺普利的副作用如前所述。而氢氯噻嗪可引起交感神经和 RAS 激活，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌从而增加尿钾和碳酸氢盐的排泄，降级血钾水平。氢氯噻嗪还可干扰尿酸的排泄，从而导致血尿酸升高。

赖诺普利氢氯噻嗪片是赖诺普利与氢氯噻嗪的单片复方制剂（ SPC ），二者联合制剂最大的优势，一是作用互补，二是提高依从性。

1.SPC 的作用互补；

赖诺普利可抑制交感神经系统和 RAS 的活性，氢氯噻嗪降低血容量，二者在降压方面有协同作用。同时，赖诺普利可抵消氢氯噻嗪诱发的交感神经系统和 RAS 活性代偿性增强的副作用，而氢氯噻嗪可减少赖诺普利高血钾的发生率。

2.SPC 提高用药依从性

一项针对17个国家的1259位全科医师进行的全球性调查研究显示，72%的医师认为其患者血压难以达标的原因是依从性差，该项高居各原因之首。

而我国一项在三甲医院中进行的大规模、跨科室多中心横断面临床流行病学研究China STATUS调查也发现，我国门诊高血压患者达标率低的原因之一是患者的依从性差。

美国《美国国家健康与营养调查》（NHANES）公布的2001～2010年高血压控制率数据表明，与单药相比，多药联合血压控制率增加26% ，而SPC血压控制率则增加55% 。结果说明，同样是联合用药方案，SPC 血压控制率显著高于多药联合方案。从这个研究我们可以发现，加强SPC 使用对高血压患者达标率至关重要！

近年来5项研究、3万余例患者的荟萃分析显示，与自由联合相比，SPC增加患者依从性21% ，降低血压4.1/3.1 mmHg ，而且降低不良事件发生率20% 。可以说，SPC比自由联合的方案具有更优势。

SPC具有大量的潜在优势，包括可以帮助患者的血压尽早达标、可以通过简化的治疗方案，提高依从性、减少不良事件发生率、可能降低治疗成本、可以通过优化互补效应保护靶器官等。

多项研究显示，赖诺普利氢氯噻嗪片不仅体表现出卓越的降压效果和良好的靶器官保护作用，而且减少了单药应用时的不良反应发生率，同时服用方便、价格低廉，有效改善了高血压患者的依从性。

参考文献：

1. Hornig B et al. Circulation. 1997 ; 95:1115-1118.

2. Gainer JV et al. N Engl J Med. 1998 ;339:1285-1292.

3. ESBARI  N Engl  J Med(2006, 354:131.

4. K/DOQI. Arch Intern Med, 2000, 160:685-693.