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疫苗与科学 个人

疫苗 预防接种
2016微博十大影响力医疗大V。复旦大学公共卫生管理硕士。曾在上海市疾病预防控制中心从事疫苗接种管理工作15年,积累了丰富的疫苗接种安排及疫苗疑难问题解决经验。
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带状疱疹疫苗的更新换代 打破了疫苗领域的一种成见

2018-12-07
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陶医生在《 这种疫苗后浪袭来,很可能把前浪拍死在沙滩上 》里提到,带状疱疹疫苗的正规军Zostavax竟然被民兵Shingrix干翻了,前者在老年人里预防带疱的效果只有70%,后者达到了97%。

陶医生在《  这种疫苗后浪袭来,很可能把前浪拍死在沙滩上  》里提到,带状疱疹疫苗的正规军Zostavax竟然被民兵Shingrix干翻了,前者在老年人里预防带疱的效果只有70%,后者达到了97%。

这件事看似只是效果上的压制,然而很可能在疫苗领域具有颠覆性。要体会到这一点,需要我们从地面起飞,飞到太空,俯瞰这个地球。

背景知识:疫苗里含有活微生物体的,叫做活疫苗;不含活微生物体的,是非活疫苗。

灭活疫苗特指含有完整微生物尸体的疫苗,只是非活疫苗的一种。

试问:在地球上,可曾出现过活疫苗被非活疫苗在效果上彻底干翻的先例?  

在我印象之中,Shingrix之前并没有。

因为,活疫苗更加模拟自然感染过程,刺激免疫效果会更好,非活疫苗则只是无感染性的抗原刺激免疫系统,效果通常略逊活疫苗,需要比活疫苗接种更多剂次。

就我目前收集到的39个疫苗种类(主要是我国提供的疫苗)来看,21种疫苗只有非活疫苗,14种疫苗只有活疫苗,3种疫苗既有活疫苗又有非活疫苗。

3种既有活疫苗又有非活疫苗的疫苗种类是:脊灰疫苗、乙脑疫苗、甲肝疫苗。让我们凑近了审视一下这三种疫苗。

图片来源:图虫创意

一、脊灰疫苗  

脊灰(小儿麻痹症)是一种全球流行的古老疾病,最早可以追溯到公元前1500多年的埃及。

直到上世纪50~60年代在美国,脊灰灭活疫苗和活疫苗才先后被开发出来。因为灭活疫苗发生过一起严重安全性事故以及其产能有限,活疫苗一直到上世纪末都是世界主流的脊灰疫苗。

进入本世纪后,活疫苗才慢慢被灭活疫苗替代。一般而言,脊灰疫苗需要接种4剂,替代过程是从第1剂开始的。我国目前是执行1剂灭活疫苗+3剂活疫苗的策略,明年起将执行2剂灭活疫苗+2剂活疫苗的策略。

可以说,在脊灰疫苗领域,灭活疫苗在很长一段时间内被活疫苗压制,替代活疫苗的主要原因是灭活疫苗的安全性更好,而不是效果更好。所以,这不能说是脊灰的灭活疫苗干翻了活疫苗。

二、乙脑疫苗  

乙脑主要在亚洲流行,其传播需要特定的蚊种作为媒介,且与养猪密切相关。乙脑另外一个名称是日本脑炎,其英文名称就是Japanese Enphalitis(JE)。乙脑疫苗目前在国际上通用的说法就是JEV。 

在我国研发乙脑活疫苗之前,所有的乙脑疫苗都是灭活疫苗。而且,这些灭活疫苗的工艺比较落后,效果和安全性都不尽人意。

我国研发的乙脑活疫苗于1988年正式上市,效果和安全性均明显优于灭活疫苗,其卓越的性能完全打败了灭活疫苗,非但在我国占据市场的绝对份额(95%,接种超过10亿剂次),还出口到印度等东南亚国家和韩国(超过4亿剂次),还是中国首个通过世界卫生组织预认证,纳入国际组织采购清单的疫苗。

国际疫苗大拿巴斯德公司,看到乙脑活疫苗的潜力,也用最新的转基因技术研发出乙脑活疫苗,在香港零售价约1600元人民币/剂,应该是目前常规疫苗中零售价最高的疫苗,而我国的活疫苗政府采购价仅7.2元/剂,儿童可以免费接种。

可以说,在乙脑疫苗领域,灭活疫苗的颓势非常明显,假以时日,全球一定是活疫苗的天下。

三、甲肝疫苗  

甲肝是一种全球流行的食源性传染病。在我国,公众高度关注甲肝始于1988年上海食用带血毛蚶(未彻底烧熟)导致的甲肝大爆发,患者超过30万人,实际感染人数远不止这些。 

国际上,最早研发的是甲肝灭活疫苗,目前为止还没有其他国家研发甲肝活疫苗。我国则复制了乙脑活疫苗的成功经验,在国际上首先研发了甲肝活疫苗,之后又研发了甲肝灭活疫苗。

甲肝活疫苗只需接种1剂,甲肝灭活疫苗需要接种2剂(接种1剂的效果其实也很不错),两者在效果和安全性上的差距不像乙脑活疫苗与灭活疫苗的差距大,因此甲肝活疫苗并没有像乙脑活疫苗那样形成碾压灭活疫苗的态势。

目前,全球范围内主流使用甲肝灭活疫苗,活疫苗主要在我国使用。我国给儿童免费接种的甲肝疫苗主要是活疫苗,也有一小部分灭活疫苗。我一直说甲肝疫苗只要选择免费疫苗即可,因为无论免费的还是自费的甲肝疫苗,都安全有效。甲肝活疫苗只需1剂,成本更低,宝宝少扎1针,略有优势。

甲肝活疫苗目前并没有被灭活疫苗压倒,将来也不可能。

聊完上面三种疫苗,不得不再说一下狂犬病疫苗。

历史上,人用狂犬病疫苗曾经是活疫苗,但当时技术不成熟,用活病毒做疫苗的风险太大(这是安全性问题,不是效果不行)。巴西的福塔雷萨曾发生过接种狂犬病活疫苗导致数名儿童死亡的悲剧,并且有证据表明灭活不彻底的病毒会导致人类肢体瘫痪。

后来人用狂犬病疫苗全都改成了灭活疫苗,兽用狂犬病疫苗则同时有活疫苗和灭活疫苗(我国从2017年起停用兽用活疫苗)。

我认为,利用现代生物技术,使狂犬病病毒失去致病力,做成安全的活疫苗是一件完全有可能的事情,就像转基因的乙脑活疫苗一样。

2012年,美国学者在《Journal of Virology》杂志上发表论文证明:狂犬病活疫苗接种感染狂犬病的小鼠后,可通过快速反应机制清除小鼠中枢神经系统中的病毒,使大部分受感染的小鼠得以生存,从而使该疫苗有可能用于狂犬病的治疗(DOI:10.1128 / JVI.06699-11)。

如果狂犬病活疫苗能起到治疗作用,那么其预防作用也完全可以预期。当然,目前狂犬病灭活疫苗的效果和安全性都很不错,但接种剂次数有点多(以前5剂,现在4剂),通过佐剂技术还能进一步减少剂次数,但开发接种剂次数更少的活疫苗也很有潜力。

我认为,狂犬病活疫苗咸鱼翻身并非没有可能。

图片来源:图虫创意

好了,了解四种疫苗的发展史后,我们有一个大致印象:  活疫苗在效果上很可能优于非活疫苗,至少不比非活疫苗差,主要是安全性存在隐患。  

前面提到14种疫苗只有活疫苗,没有非活疫苗,这也不是一种偶然。根据我对疫苗的理解,  很大的可能性是:只有活疫苗可以达到满意的效果,非活疫苗很可能效果不佳。

麻疹是一种传染性极强的疾病,1963年美国同时研制出麻疹活疫苗和灭活疫苗。然而,后者需要接种多剂,免疫效果持续短导致很多受种者感染麻疹,只是症状不太明显。麻疹灭活疫苗在美国使用了5年,一共接种了180万剂次,之后就被淘汰了。

其他仅有活疫苗的疫苗种类,在研发之初很可能也考虑过将病原体灭活或者提取其组分做成疫苗,但都没有成功,连记录都没有留下。

我在第4版《疫苗学》(普罗特金著)里查看了所有儿童常用的活疫苗:只有麻疹疫苗提到曾经上市过灭活疫苗;腮腺炎疫苗和水痘疫苗只有活疫苗;风疹疫苗提到了灭活疫苗的人类临床研究,但并没有正式上市应用;轮病疫苗也提到了灭活疫苗,但还处于动物研究阶段。

这样复习一遍后,我愈发感到: Shingrix作为一种非活疫苗,在预防带疱的效果上能完胜活疫苗Zostavax,具有破天荒的意义。

受到这一事件的启发,将来或许会有其他活疫苗被干翻,比如目前效果不尽人意的腮腺炎疫苗。

Shingrix实现完美保护效果的机制,可能主要还是归结于佐剂。  

我之前已经多次提到史克公司的宫颈癌2价疫苗因为使用了创新的、作用机制获得诺贝尔医学奖的AS04佐剂而成功逆袭4价疫苗,其价格便宜,效果优良,性价比极佳。  Shingrix也使用创新的佐剂——AS01佐剂  。  

Shingrix还是一种转基因疫苗,并不是传统的灭活疫苗。

其疫苗成分是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞来生产的病毒糖蛋白,这和CHO细胞生产的转基因乙肝疫苗非常相似。这样做的好处是产量大,纯度高,不含有病毒全尸(不能称为灭活疫苗),不良反应会更小。

Shingrix在使用上也很有意思。包装盒内有一支含液体的注射器和一个含粉末的玻璃瓶。

这支注射器里的液体,不是普通的注射用水,而是含有AS01佐剂的液体。如果不小心弄丢了或打碎了这个注射器,那绝不是找一支注射用水就可以替代的(其他类似包装的疫苗里的液体,往往只是普通注射用水,可以被替代)。

Shingrix目前只用于预防带疱,但水痘和带疱其实是一回事,Shingrix有没有可能额外预防水痘呢?

我觉得很可以有。如果真的可以,Shingrix就可以解决目前水痘疫苗的一个重大缺陷——疫苗病毒导致带疱。

最后,Shingrix也不是没有缺点。它似乎没有逃出非活疫苗比活疫苗需要接种更多剂次的这个宿命——  需要接种2剂,间隔≥2个月。  

在美国疾控中心公示的疫苗价格清单里,2018年6月时,Shingrix与Zostavax都在,分别是102美元和134美元;7月份的价目表里,就只剩下Shingrix了。

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本文由作者自行上传,并且作者对本文图文涉及知识产权负全部责任。如有侵权请及时联系(邮箱:wangna2017@hmkx.cn)
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