如何看待降压药ACEI的致癌作用？以后还要继续服用吗？

如何看待降压药ACEI的致癌作用？以后还要继续服用吗？

天津市泰达医院  李青

2018年10月24日，世界著名的《英国医学杂志》发表的一篇论文《Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and lung cancer》称，ACEI（普利类降压药，下同）与肺癌相关。

由加拿大麦吉尔大学的Laurent Azoulay领导的一组研究人员分析了从1995 年1 月1 日至2015 年12 月31 日期间开始服用新型抗高血压药物的992061名患者，并随访至2016 年12 月31 日。

其中，335135名患者接受ACEI治疗，29008名患者接受ARB（沙坦类降压药，下同）治疗，101637名患者ACEI和ARB均服用过。三种最常见的ACEI是雷米普利、赖诺普利和培哚普利。

该队列研究平均随访 6.4年，共发生7952 例肺癌病例，发病率为1.3/1000人年。进一步研究发现，使用ACEI者肺癌的发病率为1.6/1000人年，而使用ARB者肺癌的发病率为1.2/1000人年，与ARB相比，ACEI使患肺癌的风险增加了14%。

此外，服用ACEI不到五年者与肺癌发生风险增加无关。在服用5～10年后风险升高，且随着服用时间，超过10年而持续增加（风险增加到31%）。

尽管观察到的ACEI与肺癌的关联程度很小，但ACEI是应用最广泛的降压药物之一。在英国，服用的降压药大约32%是ACEI，相对较小的影响也可能转化为具有肺癌风险的大量患者。

所以，一石激起千层浪，此文一经刊出，便引起广泛关注。

一、ACEI

ACEI的全名是血管紧张素转化酶抑制剂，因其所有的药品中都带有“普利”二字，所以也称普利类降压药。ACEI是各国指南推荐的一线降压药，全球有大量的高血压患者在使用。

世界上第一个ACEI卡托普利（Captopril，又名开搏通，巯甲丙脯酸）由美国的Bristol-Myers-Squibb公司研发生产，1981年7月上市。此后，依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、贝那普利、西拉普利、福辛普利、伊米普利等陆续上市，而且大多进入中国市场。可以说，普利类是一类经典的降压药。

与英国及其他欧美国家ACEI的市场占有率较高不同，我国ACEI的市场占有率并不高。据中国医药工业信息中心统计，2013年我国降压药市场中，地平类和ARB的市场份额居前两位，占比分别为35.3%和26.8%，复方降压药居第三位，β受体阻断剂第四，ACEI占比为7%，仅列第五位。

注：2013年各类降压药的市场份额

从几个最有影响的高血压指南比如去年发布的美国高血压指南、刚刚出台的2018年欧洲高血压指南及中国高血压指南，都明确了ACEI在抗高血压治疗中的基础地位。

二、RAAS和KKS

要想了解ACEI的作用，首先了解RAAS和KKS。

1、RAAS：

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是调节心血管系统生理功能的重要体液系统，由肾素、血管紧张素、醛固酮及其受体组成。

肝脏合成的血管紧张素原，经肾脏分泌的肾素（一种酶）分解成血管紧张素I，血管紧张素I再经肺分泌的血管紧张素转换酶的作用下生成血管紧张素Ⅱ。

血管紧张素Ⅱ作用于其受体后可产生收缩血管、血压升高、促进醛固酮释放、加速动脉粥样硬化等效应。 减少血管紧张素Ⅱ的生成，或者阻挡血管紧张素Ⅱ与其受体结合，就可以降压、扩血管、保护心脏肾脏、降尿蛋白和阻断动脉粥样硬化的发生。

2、KKS：

激肽-缓激肽系统（KKS）

激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽，缓激肽与其受体结合后，促进一氧化氮及前列腺素释放，从而发挥舒张血管、抑制血小板粘附、修复血管内皮、抗动脉粥样硬化等多种功能。

ACEI主要通过上述两个方面发挥降压作用：

一是减少血管紧张素Ⅱ的生成 ：ACEI通过抑制血管紧张素转换酶而抑制血管紧张素I转换为血管紧张素Ⅱ，从而使血管扩张、血压降低以及抑制动脉粥样硬化的形成。

二是抑制缓激肽降解：正常情况下，体内的缓激肽被血管紧张素转换酶降解为无活性的多肽而失活，ACEI抑制血管紧张素转换酶的活性，从而抑制缓激肽的降解而使缓激肽保持活性。

ACEI对缓激肽的作用机制，增强了其降血压的作用，但也带来了一些副作用，比如缓激肽导致干咳，以及可能的致癌作用。

三、ACEI致癌的可能机制

上述研究分析ACEI致癌的可能机制称，缓激肽和P物质受体存在于各种组织，包括癌组织中。缓激肽和P物质可以促进肺癌组织的生长、增殖，还可刺激血管内皮生长因子的释放，促进肿瘤侵袭和转移，增强血管通透性，对肺癌产生间接影响。

P物质是激肽类家族中唯一的速激肽，和缓激肽一样，也被血管紧张素转换酶分解失活。 ACEI抑制血管紧张素转换酶的活性，因此，使缓激肽和P物质在体内积聚。

对上述研究结论，伦敦卫生医学院药物专家Stephen Evans教授持有不同看法。他表示，这项观察性研究无法得出因果结论，研究人员不能排除其他未测量因素（如社会经济差异，饮食和肺癌家族史）可能影响结果的可能性。实际上，该研究中ACEI的使用者更可能是男性，患有酒精相关疾病，成为吸烟者，并且具有更高的体重指数。

即便初步证明ACEI的使用与肺癌风险增加有关，但这些无法转化为绝对风险。他说：“在这种情况下得出强有力的结论和谈论公共卫生影响似乎为时过早。”

虽然不能将这次研究视作ACEI对肺癌有“绝对影响”，但是全球的研究机构及科学家还是呼吁，对ACEI进行长期随访研究，进而明确这些药物对肺癌发病率的影响。

四、如何认识ACEI的致癌风险？

此次ACEI致癌的研究结果与之前的“缬沙坦致癌”风波并不一样。之前的“缬沙坦致癌”事件后来被认定为是某几个仿制药生产企业在生成缬沙坦过程中辅料出现问题，而不是缬沙坦本身的问题，更不是沙坦类降压药的问题。而且最权威的两大机构FDA（美国食品药品监督管理局）和EMA（欧洲药品管理局）都第一时间发布结论。

而此次的ACEI事件，应该是“类效应”，不是辅料的问题，不是一个普利类降压药的问题，而应该是所有ACEI的问题。

但是：

1、 这不是官方的结论，而只是一项研究结果，FDA、EMA等权威机构还没有发声 ；

2、该研究只是一项流行病学研究，风险增加不一定是因果关系，服用ACEI后肺癌的风险增加，也许是ACEI的原因，也许不是；

3、高血压仍是我国居民最大的健康危害，控制高血压刻不容缓。 

不要因为某一类降压药出现问题而对所有的降压药产生怀疑，更不能因噎废食，因为某一类降压药出现问题而停用降压药。

五、还要继续服用ACEI吗？

目前没有任何官方机构提出禁用ACEI。如果患者正在服用ACEI，而且效果较好，可继续使用。如果不放心，或者心有芥蒂，也可换用ARB。

ARB的全名叫血管紧张素受体阻断剂，因其所有的药品中都带有“沙坦”二字，所以也称沙坦类降压药。相比ACEI，ARB要“年轻”许多。

世界上第一个ARB氯沙坦（Losartan，科素亚）由美国的Merck SharpDohme公司研发生产，1994年11月上市。此后缬沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦（中国的原研药）等陆续上市并进入中国市场。

ACEI和ARB都是针对血管紧张素Ⅱ发挥作用，ACEI抑制血管紧张素Ⅱ的生成，ARB阻断血管紧张素Ⅱ发挥作用。从现有的资料看，二者的作用“不分伯仲”，没有明显差别。所以，各大指南将二者相提并论，选择其中一个即可。但不建议二者合用，因二者合用后，疗效增加不明显，副作用却明显增加。

ARB对缓激肽和P物质的代谢没有影响，不会增加体内缓激肽和P物质的浓度，不会引起干咳，当然，也不会导致肺癌的风险增加。

从目前的资料看，ARB可以完全取代ACEI的作用。实际上，因为我国人群服用ACEI后干咳的发生率较高，所以ARB一上市便“攻城略地”，逐渐占领市场，直接导致ACEI在我国的占有率逐渐萎缩。

所以，高血压患者完全不用担心无药可用。

总而言之， ACEI有导致肺癌的风险，但还没有权威机构的定论，科学家们还需要更多的研究明确ACEI的安全性；还没有任何权威机构发布公告禁用ACEI，请正在服用ACEI的患者不要轻易擅自停药；如果更换药物，可换用ARB，但要严格遵循医嘱，切勿擅自行动。

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