EGTM和NACB对肺癌肿标临床应用建议指导

肺癌，一种恐怖的恶性肿瘤，以其不断高升的发生率和死亡率闻名全球。目前医疗界尚未有特别行之有效且有针对性的治疗方案，因此在肺癌诊疗过程中早期诊断、疗效评估、跟踪随访和复发监测对提高患者的治疗质量至关重要。
肿瘤标志物，临床应用争议非常之多的一类血清学标志物，但不能否认的是肿标在某些情况下确实是临床非常好的帮手，如肺不张、心包积液、胸腔积液等影像学不能探查之时，此时肿瘤标志物可有效弥补影像学不足。目前肺癌肿瘤标志物主要是CYFRA211、NSE、proGRP、CEA、SCCA五大指标，为规范他们的临床应用，肿瘤标志物主要国际学术组织（EGTM）和美国临床生物化学学会（NACB）根据它们各自的特性，提出了临床应用指导意见。
细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）
辅助诊断：CYFRA21-1是NSCLC尤其是鳞癌最为灵敏的肿瘤标志物之一。CYFRA21-1仅仅是角细胞蛋白19的片段，比组织多肽抗原（TPA：角细胞蛋白8/18/19的混合体）的检测特异性更好。检测它有助于临床判别疑似患者，尤其是在活检不能确诊时。多项研究表明CYFRA21-1可用于肺癌患者的辅助诊断。
预后监测：最新9大中心的研究数据表明CYFRA21-1是早期和晚期NSCLC患者的独立预后因子，早期的多变量研究也证实其在临床应用具有重要的预后评估作用。此外，对于NSCLC进展期患者，CYFRA21-1可以作为疗效监测指标，同时也可用于早期复发监测，尤其是在鳞状细胞癌中。最近研究发现，进展期NSCLC患者初次化疗以后，CYFRA21-1的变化趋势预示了其对治疗效果的响应。
注意事项: CYFRA21-1在泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤及妇科肿瘤存在一定阳性率，在某些良性疾病如肾衰竭中也有不同程度的升高，临床应用中需注意排除。此外检测过程中对冻融样本解冻时，应避免样本因充分搅拌导致CYFRA21-1吸附在管壁上，造成假阴性结果。
神经烯醇化酶（NSE）
辅助诊断：神经烯醇化酶（NSE）是小细胞肺癌的重要肿瘤标志物，主要用于辅助小细胞肺癌的诊断。疑似恶性肿瘤的患者，如果血清中NSE浓度高于100ug/L，在排除了其他部位的神经内分泌肿瘤、肝癌、淋巴瘤和精原细胞瘤时，则其患小细胞肺癌的可能性非常高。NSE在一些良性的肺部疾病、胰腺癌、胃癌、结直肠癌和乳腺癌中也可能轻度升高，研究发现，NSE和ProGRP联合检测有助于提高诊断的特异性。
预后监测：多项多变量试验研究证实无论在NSCLC还是SCLC患者中，NSE都具有重要的预后评估价值。此外，还可用于监测患者治疗后的疗效及复发情况。
注意事项：红细胞、浆细胞和血小板中都含有一定的NSE，采血后60分钟内最好进行离心，分离出红细胞，避免溶血导致假阳性结果。血清样本短期可保存在4℃冰箱，长期保存则需要在-70℃冰箱中。
胃泌素释放肽前体（proGRP）
辅助诊断：ProGRP是小细胞肺癌非常可靠的一个肿瘤标志物，拥有良好的特异性和灵敏度。 ProGRP在其他恶性肿瘤中很少升高，即使升高也很轻微。因此可用于临床SCLC的辅助诊断，尤其是区分SCLC与其他的肺癌类型。ProGRP浓度大于200ng/l则肺癌的可能性非常高，而大于300ng/l，如果其肾脏功能完整的话，则患小细胞肺癌的可能非常高。此外，ProGRP在SCLC早期就已经释放，因此有助于SCLC患者的早期诊断，但其与肿瘤的进展关联性不高。
预后监测： ProGRP预后价值不高，但多项研究认为它可作为评估SCLC疗效和早期发现复发的良好指标。
注意事项：肾脏功能不全患者其ProGRP浓度显著增加。
癌胚抗原（CEA）
辅助诊断：CEA浓度升高主要出现肺腺癌和大细胞肺癌患者中，但在多种良性疾病和其他部位恶性肿瘤中也可能升高，特异性偏低。目前临床主要用于鉴别诊断非小细胞肺癌亚型，尤其是与CYFRA21-1联合检测进行鉴别诊断。
预后监测：对于非小细胞肺癌尤其是肺腺癌患者，CEA检测可提供重要的预后信息，不仅如此，CEA检测还可用于进展期患者的临床疗效监测，提高早期复发检出率。
注意事项：吸烟人群CEA轻度升高。
鳞状细胞癌抗原（SCCA）
辅助诊断：SCCA缺乏灵敏度，但对鳞状细胞癌的特异性非常好，可用于区分肺癌的组织亚型。SCCA在很多鳞状肿瘤如宫颈鳞癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌和肺鳞癌中也会显著上升，在肺癌临床管理中，SCCA主要用于NSCLC的鉴别诊断，尤其是肺鳞癌。
预后监测：研究发现SCCA具有一定的预后监测价值，但目前临床并未采用。
注意事项：样本受头屑、皮屑等污染会导致SCCA检测结果显著上升，导致假阳性结果。
EGTM和NACB对于肺癌肿标的临床应用建议
目前肿瘤标志物主要国际学术组织（EGTM）和美国临床生物化学学会（NACB）都对肺癌肿瘤标志物的临床应用提出了相关的指南建议，两大机构均认为CEA、CYFRA21-1和NSE可用于肺癌患者的鉴别诊断，同时推荐应用于肺癌管理的诊治、评估和监测等环节中（表1）。
2005年临床生化学会（NACB）综合了相关研究和专家意见，对肺癌肿瘤标志物的临床应用提出了合理的指导意见：
1、单个指标CYFRA 21-1、 CEA、 NSE和ProGRP不推荐用于无症状的普通人群筛查。
2、CYFRA 21-1, CEA, NSE或ProGRP检测在有病理诊断时可以对临床选择合适的治疗提供帮助。而没有病理诊断时上述四种指标建议同时检测，有助于确定肿瘤亚型。
3、当没有病理结果且无法进行手术时， NSE、尤其是ProGRP浓度升高则小细胞肺癌可能性最高，而SCCA升高则鳞癌可能性高。
4、连续检测合适的肿瘤标志物有助于评估肿瘤是否彻底切除，也有利于早期发现复发。
5、CEA和CYFRA21-1检测可以评估NSCLC的治疗效果和疾病进展，而SCLC则可通过NSE和ProGRP检测实现。

表1 EGTM和NACB专家组对几种肺癌肿瘤标志物的临床应用指导意见

参考文献：
PetraS, Rudolf H, Stefan H. National academy of clinical biochemistry guidelines forthe use of tumor markers in lung cancer[J]. Clin Chem, 2008, 54(12): 11-79.