结直肠癌筛查（Hb+Tf）开启联检+定量检测新时代

结直肠癌的现状

结直肠癌（CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。过去几十年里，由于饮食结构和生活习惯的变化，我国城乡居民的结直肠癌发病率呈持续性升高。CRC目前已成为我国发病率前5的恶性肿瘤[1]。CRC的症状常表现为腹痛、便血、黑便，大便习惯改变及贫血等。由于临床症状的出现常处于晚期，且不能与炎症性肠病、痔疮等良性病变特异区分，因此无症状期的早期筛查是提高CRC存活率、改善预后的根本措施。
结直肠癌常用的筛查手段
根据《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》的推荐，CRC的早期筛查手段主要包括：
粪便潜血试验（FOBT）
FOBT是目前国际通用的、也是我国临床上最被广泛使用的CRC无创筛查手段。Zhang等[2]的大数据分析显示，免疫化学法大便隐血试验（iFOBT）筛查减少了59%的CRC死亡率，与结肠镜效果接近（61%），显著优于乙状结肠镜（33%）。
结肠镜/乙状结肠镜
结肠镜下病理活检是目前诊断CRC的金标准，但由于其有创性且费用高昂，在我国一般不直接作为初筛方案。乙状结肠镜由于自身的局限性，会遗漏大量结肠病变，对近端CRC发病率无明显降低作用。
其他筛查方法
其他方法如基因甲基化、虚拟结肠镜检查及结肠胶囊内镜等，由于费用等问题，目前在我国推广有相当的难度。
综上而言，iFOBT由于具有灵敏度高、费用少、无创性及操作方便等诸多优点，因而是目前我国CRC早期筛查最适合、也是最被广泛应用的检测方法

发展中的iFOBT检测技术
iFOBT用的是什么检测原理和筛查指标？其在使用中可能存在哪些问题？在未来具有怎样的改进和发展方向？下面我们通过回顾iFOBT的发展历程来进一步了解该检测方法：
指标迭代：从单项到联检

（一）经典指标：血红蛋白（Hb）
Hb是最先也是最常被使用的便隐血和检测指标，在高等动物体内具有运载氧的功能。每分子Hb由4个亚基组成，分别为2个α亚基和2个β亚基。消化道病变时会有少量出血并释放血红蛋白，通过免疫反应对粪便Hb指标进行检测即可提示消化道的病变情况。但由于Hb稳定性较差，易被分解，因而常存在假阴性的情况。
（二）补充方案：转铁蛋白（Tf）
Tf是另一种常见的便潜血检测指标，在血清中具有结合并转运铁的生理功能。其与Hb的检测原理类似，但由于Tf的抗菌性强，稳定性好，且活性持续时间长，故对胃肠道出血（包括CRC）的检测灵敏度高于Hb[3,4]。由于Tf的性能优势，研究人员越来越多使用粪便Tf或Hb-Tf检测替代Hb单指标检测。
（三）推荐策略：Hb-Tf联合检测
大量的研究数据显示，Hb-Tf的联合检测比其中任一指标的单独检测都更具优势，尤其可大大提高癌前病变的检出率（见表1）[3]。Takashima等[4]的研究发现，粪便Tf与Hb的浓度不相关，说明Tf的阳性群体与Hb并不相同，认为两指标可互为补充。Widijanti等人[5]的研究显示，在检测上消化道出血时，粪便Hb+Tf的灵敏度为85.42%，而Hb指标的灵敏度仅29.17%；Hb+Tf的阴性预测值（78.79%）显著高于Hb（44.26%）。目前市场上已有不少Hb-Tf联合检测产品出现。

表1  结肠癌、癌前病变患者及低危人群分别用Tf、iFOBT（Hb）、Tf+iFOBT检测的阳性率
 
技术革新：从定性到定量
便潜血实验应用数十年来，检测技术不断进步。但目前大部分医院还是使用免疫层析检测卡或胶体金等定性检测方法，该法需肉眼判读，主观性强，结果偏差大。此外，定性法的影响因素较多，检测线性范围窄，高浓度样本中易产生钩状效应，从而出现假阴性结果[6]。
另一方面，定量测定与定性检测相比呈现出显著优势：
宋国威等[7]的研究结果显示，定量法与定性法相比，灵敏度更高，对结直肠癌的检出率分别为93.4％和54.1％，差异有统计学意义(P＜0.01)。Ciatto等[8]人研究发现，Hb含量的测定有望助力良恶性病变的区分。随着病变程度从结肠镜阴性、非腺瘤性息肉到高度病变腺瘤以及CRC的不断升高，粪便中的Hb含量也随之不断升高，分别为319.0，407.5，509.2，817.0ng/ml（见表2）。Hb含量还显示与病变位置及腺瘤大小独立相关，因而定量结果对于预后随访等也具有重要意义。
表2  不同病人类型和结肠镜结果中测得的平均粪便 Hb含量
 
总的来说，尽管目前市面上的产品仍以定性和Hb单指标检测为主，但在未来结直肠癌筛查领域，由于定量和联合检测的诸多优势，必将得到更广泛的应用。

参考文献
[1] Chen W, Zheng R, Zhang S, et al. Annual report on status of cancer in China,2010[J]. Chinese Journal of Cancer Research, 2014, 26(1):48-58.
[2] Zhang J, Cheng Z, Ma Y, et al. Effectiveness of Screening Modalities in Colorectal Cancer: A Network Meta-Analysis[J]. Clinical Colorectal Cancer, 2017.
[3] Sheng J Q, Li S R, Wu Z T, et al. Transferrin dipstick as a potential novel test for colon cancer screening: a comparative study with immuno fecal occult blood test.[J]. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2009, 18(18):2182-2185.
[4]Takashima Y, Shimada T, Yokozawa T. Clinical benefit of measuring both haemoglobin and transferrin concentrations in faeces: demonstration during a large-scale colorectal cancer screening trial in Japan.[J]. Diagnosis, 2015, 2(3):199.
[5] Widijanti A, Sulistiandari S, Hariyanto T, et al. Result Comparison of Fecal Occult Blood Test between FOBT Hb and FOBT Hb + Tranferrin in Detecting Upper Gastrointestinal Tract Bleeding[J]. 2010, volume 11:1-7.
[6] 林颜玉, 劳小斌, 王柏旺. 3种粪便隐血试剂的实验评估及影响因素探讨[J]. 检验医学与临床, 2012, 09(11):1304-1305.
[7] 宋国威, 李立新, 孙雪,等. 粪便潜血检测定量法在结直肠癌及其他下消化道出血性疾病中的应用分析[J]. 河北医药, 2016, 38(8):1198-1200.
[8] Ciatto S, Martinelli F, Castiglione G, et al. Association of FOBT-assessed faecal Hb content with colonic lesions detected in the Florence screening programme[J]. British Journal of Cancer,2007, 96(2):218-21.