神经病理性疼痛三联症：神经元、免疫细胞和胶质细胞

伤害性疼痛是由专门的高阈值感觉神经元(伤害感受器)检测到的强烈或伤害性刺激、动作电位转移到脊髓和向前移动的结果，把警告信号传送到大脑。相比之下，临床疼痛，如神经损伤后疼痛(神经病理性疼痛)，其特点是在没有刺激和降低伤害性阈值的情况下疼痛，因此通常是无害的。神经病理性疼痛的发展不仅涉及神经通路，而且还包括雪旺细胞、背根神经节卫星细胞、外周免疫系统的组成部分，脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞。神经病理性疼痛伴有神经免疫紊乱、免疫抑制和阻断神经元细胞与非神经元细胞之间的相互信号通路等许多特点，这为疼痛改善和治疗提供了新的靶点。

神经损伤在神经病变部位、DRG、脊髓腹角和背角引起免疫细胞的聚集和激活。顶端、巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞细胞侵入病变部位，并扩散到受损神经纤维的远端残端。雪旺细胞开始增殖、去分化并形成Buüngner带，作为轴突再生的导向管。中、巨噬细胞和少量T淋巴细胞在损伤前存在于DRG中。受伤后，数量急剧增加。巨噬细胞也在鞘内移动，卫星细胞围绕初级感觉神经元的细胞体形成。神经损伤后1周，脊髓腹角出现密集的小胶质细胞团，围绕运动神经元胞体。在背角、受损初级传入纤维中央终末的投射区也有大量的小胶质细胞激活。

图1免疫和胶质细胞对周围神经损伤作出的反应。

周围神经损伤后的炎症反应表明巨噬细胞在周围神经损伤的初始炎症反应中起到主导作用，中性粒细胞也参与神经损伤的早期免疫反应，多种细胞因子和趋化因子参与了免疫细胞的募集和激活，初级神经元、雪旺细胞和免疫细胞之间的信号通路是紧密交织在一起的，并且细胞因子和趋化因子是这个复杂网络中的核心成分。巨噬细胞和雪旺细胞产生基质金属蛋白酶，阻断血-神经屏障。损伤神经近端残端释放CGRP、P物质、缓激肽和一氧化氮纤维引起充血和肿胀，促进进一步单核细胞的侵袭T淋巴细胞。趋化因子CCL 2和CCL 3吸引和引导单核细胞进入病变部位。巨噬细胞和肥大细胞释放前列腺素和细胞因子IL-1b、IL-6、IL-18、TNF和LIF。TNF对巨噬细胞具有自分泌作用，这种作用是通过TNFR 1活化介导的，促进细胞因子的合成和释放。TNF还能促进巨噬细胞进一步浸润。损伤后几分钟内，神经调节素-一种在轴突膜上构成的生长因子-结合在雪旺细胞上由ERBB 2和可能的ERBB 3组成的异种受体。早期ERBB 2的激活参与了脱髓鞘的形成，而ERBB 2和ERB 3介导的晚期信号则支持雪旺细胞的增殖。相反，雪旺细胞释放神经营养因子NGF和GDNF、前列腺素和细胞因子，使伤害性感受器敏感，并调节感觉神经元基因的表达。

图2与壁虎变性相关的炎症改变。

巨噬细胞与T细胞对DRG的侵袭作用表明DRG中驻留免疫细胞和胶质细胞对神经损伤有反应，且是通过巨噬细胞和少数T细胞通过侵袭巨噬细胞和T细胞而增强。巨噬细胞通过一条信号通路增强TTX抵抗电压门控的钠通道电流，该信号通路涉及TNF作用于TNFR 1和下游p38 MAPK的磷酸化。伤害感受器活动通过激活嘌呤能P2RX2和P2RX3二聚体而进一步调节。巨噬细胞表达P2RX7的激活对细胞因子IL-1b、IL-6和LIF的释放有调节作用。IL-6是一种巨噬细胞衍生的信号，可触发交感神经纤维进入DRG。以大直径感觉神经元为主的去甲肾上腺素能纤维篮的形成也依赖于卫星细胞释放的神经生长因子和神经营养因子3。

图3 DRG中的免疫反应。

神经损伤后脊髓小胶质细胞及卫星胶质细胞的激活，中枢神经中的小胶质细胞有小胶质细胞有髓系和周围巨噬细胞的许多功能特征，因此在神经损伤后，小胶质细胞能够形成密集的团簇，然而，在损伤的感觉神经纤维的中央终末附近的背角内发现大量的小胶质细胞被招募和激活的可能性较小。小胶质细胞的恢复依赖于TLR 2和TLR 4的信号通路，以及CCR 2上的趋化因子CCL 2。神经元蛋白有一个趋化因子结构域，可从其膜结合部分被切割。结合因子和可溶性分形因子均具有趋化因子功能，可通过作用于CX3CR1来吸引小胶质细胞和星形胶质细胞。由于小胶质细胞对神经损伤的反应先于星形胶质细胞的增殖，这两类胶质细胞之间可能存在一条直接的通讯通路，它们的时序激活时间模式。ATP与嘌呤能受体P2RX4的结合触发小胶质细胞神经损伤后激活。激活的小胶质细胞释放BDNF，BDNF在背角Ⅰ层神经元的亚群中诱导抑制GABA能电流的反转。此外，小胶质细胞细胞因子很可能直接作用于初级感觉传入的中央终末和背角神经元。

图4脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞的募集和激活。

▍来源：Scholz, J., & Woolf, C. J. (2007). The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nature Neuroscience, 10(11), 1361. DOI: 10.1038/nn1992

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