线粒体自噬在细胞内稳态、生理和病理中的作用机制

线粒体自噬是一种进化上保守的细胞过程，以清除功能失调或多余的线粒体，从而微调线粒体数和保持能量代谢。在这篇综述中，我们综述了近年来在阐明介导线粒体消除的分子机制和控制线粒体吞噬的信号通路方面的进展。我们主要分析线粒体自噬在生理和病理环境中的作用及新发现，重点讨论线粒体自噬在治疗干预中的潜在价值。

线粒体是细胞新陈代谢和生理学的基础，线粒体损伤与广泛的病理联系在一起。由于线粒体缺陷可能对细胞内稳态有害，质量控制机制已经进化到恢复和维持能量代谢。虽然体内平衡通路介导细胞对线粒体损伤的反应，但持续性缺陷通过噬丝分裂触发整个细胞器的消除。线粒体损伤扰乱线粒体功能，导致有缺陷的细胞器逐渐积累，导致细胞和组织损伤。

在这里，我们关注的是协调线粒体降解的分子途径，强调了我们理解中的挑战。我们讨论了线粒体自噬在生理和病理条件下的关键作用，强调了线粒体自噬调节的潜在治疗意义。

图1 线粒体选择性自噬机制

◆ A．线粒体自噬的PINK1-Parkin通路。在压力下，PINK1稳定在OMM上，促进了帕金的招募。帕金泛素化几种外膜成分。聚合- ub链随后被PINK1磷酸化，作为自噬机制的“吃我”信号。适配器蛋白(p62, OPTN, NDP52)识别线粒体蛋白上的磷酸化的聚ub链，并通过与LC3结合，启动自噬体形成。TBK1磷酸化OPTN，从而增强其与Ub链的结合亲和力。OPTN-TBK1复合物建立了促进线粒体清除的前馈机制。Gp78, SMURF1, MUL1, SIAH1和ARIH1代表了E3泛素连接酶靶向OMM蛋白在成核吞噬之前。PINK1-Parkin通路通过靶向MFN和Miro进行蛋白酶体降解来调节线粒体动力学和运动。

◆ B.受体介导线粒体自噬。BNIP3、NIX和FUNDC1核分裂吞噬受体定位于OMM，与LC3直接相互作用，介导线粒体清除。在线粒体损伤后，PHB2和cardiolipin外化到OMM并与LC3相互作用。不同的受体保证了不同组织和不同刺激的特异性。NIX和BNIP3磷酸化增强了它们与LC3的联系。

CK2、Sc激酶和PGAM5磷酸酶均影响FUNDC1磷酸化状态，调节缺氧时线粒体动力学。噬丝分裂受体通过OPA1的分解和释放以及线粒体表面DRP1的补充促进受损细胞器的分裂。Parkin介导的NIX泛素化和BNIP3突出了受体介导的线粒体自噬和PINK1-Parkin通路之间的复杂交联。

受体分子和适配器分子的多样性突出表明，在环境和/或细胞内信号的响应下，存在调节线粒体数量的代偿机制。噬体通路之间复杂的相互作用确保了能量代谢和组织稳态。因此，维持线粒体功能，通过一个微调的线粒体质量控制系统，是至关重要的细胞和组织的生存。

图2 线粒体自噬的生理学作用

根据生理环境的不同，噬丝分裂被分为基底、应激诱导或程序化。基底核吞噬是指持续的线粒体清洁，以确保旧的和损坏的细胞器的循环。细胞外的应激信号会影响线粒体生理，并可能通过应激诱导的成丝分裂引起急性线粒体清除。在发育过程中，不同类型的细胞会激活“程序性线粒体自噬”。

在每个类型中都注意到线粒体自噬对线粒体和细胞代谢的影响。

A.基底的线粒体自噬 ;描述了包括心脏、神经系统、肝脏、肾脏和骨骼肌在内的食米体水平增强的组织。

B.应激诱导的线粒体自噬；在线粒体膜电位的耗散、氮饥饿和缺氧过程中出现了噬细胞效应。

C.程序性线粒体自噬;描述了在视网膜神经节细胞发育(RGC)、体细胞重编程、心肌成熟、红细胞分化和精子线粒体消除过程中向多能性的反向分化过程中的噬细胞效应。

图3 能量代谢的化学调节器

噬丝分裂受损是各种病理状态的共同特征。因此，针对线粒体自噬的干预手段可能具有治疗潜力。目前正在进行药理学筛选，以确定用于操作和恢复功能失调细胞器的有效消除的化学药剂，一些合成的和天然的化合物已被证明可以调节线粒体自噬。

a.给药的化学物质，可以调节成丝分裂和线粒体的生物发生，维持能量代谢，导致随后的细胞和组织的生存；

b.介绍了二甲双胍、哌非辛- A、雷帕霉素、PMI、NAD+前体、白藜芦醇、精氨酸、尿苷A等几种能量调节剂的分子机制及成丝能力。适当的线粒体功能和组织内稳态需要线粒体生物发生和降解之间的紧密协调。具有生物源性和自噬活性的化合物的鉴定有望开发对人类生理和线粒体相关疾病有影响的治疗干预手段。

在过去的十年中，线粒体自噬领域取得了重大进展。然而，关于线粒体自噬成分在体内的作用、在不同生理和病理背景下对线粒体自噬的时空调控以及不同噬丝分裂通路之间复杂的相互作用，仍然存在重要的问题。将体内的线粒体吞噬成像系统与疾病动物模型相结合，有助于阐明疾病的病因和进展，并有助于转化研究。在体内不同细胞类型和组织中，应进一步评估化学诱导的线粒体自噬。鉴定线粒体自噬调节剂可能会提供针对线粒体相关病理的治疗干预策略，并提供与人类健康和生活质量广泛相关的关键见解。